射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者有氧運(yùn)動治療的研究進(jìn)展*

陳嘯，笪月芳，張嘉偉，許戴薔

（1.江蘇省榮軍醫(yī)院，江蘇無錫 214000；2.無錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇無錫 214000）

心力衰竭（HF）主要是由于各類心臟疾病所致的結(jié)構(gòu)異常和/或功能障礙，是心臟疾病的最終戰(zhàn)場，預(yù)后較差。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)HF患者中射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）所占比例達(dá)到50%左右，將逐步成為HF患者的主要表現(xiàn)形式[1]。國內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)，從長遠(yuǎn)來看，堅持有氧運(yùn)動還可以改善心功能，HF治療也正從單一藥物模式轉(zhuǎn)向藥物聯(lián)合有氧運(yùn)動模式[2]?，F(xiàn)將目前HFpEF患者的發(fā)病機(jī)制、診斷指標(biāo)、藥物治療、有氧運(yùn)動治療的研究情況進(jìn)行總結(jié)，并綜述如下。

1 HFpEF的發(fā)病機(jī)制

HFpEF通常與左心室肥厚或僵硬引起的充盈壓力增大有關(guān)。從病理生理學(xué)角度出發(fā)，HFpEF的主要病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制為舒張功能發(fā)生障礙，主要有兩個方面：一方面是主動舒張功能障礙，由于鈣離子在正常情況下回攝入肌漿網(wǎng)，并從細(xì)胞內(nèi)泵出到細(xì)胞外，這個過程需要消耗一定能量，因此一旦供應(yīng)的能量不足時，這個過程就會受到影響，造成主動舒張功能異常，比如心肌受到損傷發(fā)生缺血缺氧時，最早會發(fā)生舒張功能異常，隨后再出現(xiàn)收縮功能異常[3]；另一方面是心室充盈障礙，主要與左心室肥厚有關(guān)，其顯著增高了心室充盈壓力，肺循環(huán)在左心室舒張末壓過高時，就會發(fā)生淤血表現(xiàn)，但此刻心室肌僅僅發(fā)生順應(yīng)性減退，未對收縮功能產(chǎn)生明顯影響，LⅤEF保持正常，故又可以稱為HFpEF[3]。

2 HFpEF的診斷

HFpEF的診斷必須結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，常用的輔助檢查有心電圖、胸片、生物標(biāo)志物、經(jīng)胸超聲心動圖等。對于評估心臟的結(jié)構(gòu)和功能而言，經(jīng)胸超聲心動圖可作為首選方法，其可以估測心室容量、心房容量、心室收縮功能、心室舒張功能、室壁厚度、肺動脈壓力，還可以觀測有無瓣膜功能的異常[4-5]。目前臨床上可以對舒張功能障礙進(jìn)行成象評估的主要方法就是超聲心動圖，但采用單一參數(shù)對舒張功能障礙的評估不夠準(zhǔn)確，因此通過制定超聲心動圖多參數(shù)評分來提高舒張功能評估的準(zhǔn)確性是可行的，2018版的中國心力衰竭診斷和治療指南中也建議對HFpEF患者進(jìn)行超聲心動圖多參數(shù)評分[6]。

除了超聲心動圖以外，評定心功能情況最經(jīng)典的無創(chuàng)方法包括NYHA分級、6min步行試驗(yàn)、心肺運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)（CPET）、生物標(biāo)準(zhǔn)物。其中，CPET是評估心臟功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前推薦HF患者病情穩(wěn)定2周以后就開始進(jìn)行CPET[7]，但其操作復(fù)雜，在測試過程中可能會給患者帶來一些不適感，患者往往無法順利完成。BNP和NT-proBNP是目前反映心臟功能最重要的生物標(biāo)準(zhǔn)物，近年被推薦用于HF的篩查（Ⅱa，B）、診斷和鑒別診斷（I，A）、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估（I，A）[8-9]，NT-proBNP與BNP進(jìn)行比較，NT-proBNP血漿半衰期更長、濃度更高、穩(wěn)定性更好[10]。本研究采用了NYHA分級和6min步行試驗(yàn)，并且結(jié)合NT-proBNP結(jié)果對HFpEF患者的心功能進(jìn)行評定。

3 HFpEF的藥物治療

美國心臟協(xié)會（AHA）2017版HF指南[11]、歐洲心臟病學(xué)會（ESC）2016版HF指南[12]及2018版中國心力衰竭診治指南[6]中均提出，HFpEF主要是由于左心室舒張功能不全導(dǎo)致肺靜脈回流受阻，臨床上出現(xiàn)肺淤血表現(xiàn)，目前針對HFpEF患者需要采取綜合性治療方法，主要包括以下幾個方面：（1）減輕癥狀主要使用利尿劑，當(dāng)患者存在液體潴留時，立即使用利尿劑。（2）基礎(chǔ)心臟疾病治療。高血壓是HFpEF患者最主要的病因，遵循中國目前高血壓防治指南的相關(guān)要求，需將血壓積極控制在130/80mmHg以下[13]，首選ACEI/ARB及β-受體阻斷劑進(jìn)行降壓治療，若有容量超負(fù)荷的表現(xiàn)存在時，降壓治療首先利尿劑。（3）心臟疾病合并癥治療。合并冠心病時，治療應(yīng)依照冠心病診治指南[14]的相關(guān)要求實(shí)施，積極改善心絞痛和心肌缺血；合并房顫時，治療應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南[15-16]的要求實(shí)施，包括控制心室率、抗凝治療、抗心律失常治療、電復(fù)律治療，必要時射頻消融治療；合糖尿病時，按照當(dāng)前國內(nèi)外糖尿病相關(guān)診治指南[17-19]的要求進(jìn)行治療，需要積極控制血糖，肥胖者需要降低體重。（4）對心臟疾病危險因素的干預(yù)，積極控制血壓、血糖、血脂及體重，戒煙和限制飲酒。除了綜合性治療以外，以下幾類對預(yù)后具有改善作用的藥物也正在探索中，包括改善舒張功能損傷的藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、硝酸酯類藥物。

4 HFpEF的有氧運(yùn)動治療

有氧運(yùn)動治療對HF患者而言，直到上世紀(jì)70年代末期仍然被認(rèn)為存在嚴(yán)重禁忌，當(dāng)時國內(nèi)外學(xué)者普遍接受，HF患者一旦被診斷就應(yīng)以靜息為主，不能接受有氧運(yùn)動訓(xùn)練。通過多年不懈努力，30多年前的觀念已被徹底打破，國際上越來越重視HF患者的有氧運(yùn)動治療[20]，ACC/AHA心力衰竭管理指南2013版研究把運(yùn)動治療作為HF患者IA推薦證據(jù)[21]。有氧運(yùn)動治療可以提高包括HFrEF和HFpEF在內(nèi)的CHF患者的運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量，使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以節(jié)約醫(yī)療成本，這一結(jié)論已被國外Ismail H等[22]的研究證實(shí)。因此，應(yīng)該建議狀況穩(wěn)定的CHF患者積極進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動治療，有助于提高運(yùn)動耐量，改善HF癥狀。在2018版中國心力衰竭診治指南中也提出了有氧運(yùn)動治療主要適用于NYHA分級I～Ⅲ級病情穩(wěn)定性HF患者[6]，顯然對HFpEF患者進(jìn)行有氧運(yùn)動治療是安全可行的。

有氧運(yùn)動治療可能通過以下幾方面的影響產(chǎn)生作用：（1）提高運(yùn)動耐力，改善心功能。最近國內(nèi)于雯等[23]研究證實(shí)有氧運(yùn)動治療能夠明顯提高CHF患者的運(yùn)動耐力。有氧運(yùn)動治療還可以改善HFpEF患者的血管內(nèi)皮功能，減少外周血管阻力，并降低交感神經(jīng)張力，明顯改善主觀癥狀，尤其有氧運(yùn)動能夠明顯改善患者的通氣效率，使主觀感受到的呼吸困難明顯減輕。（2）改善危險因素。至今為止還有大量研究發(fā)現(xiàn)HF患者往往伴發(fā)不同程度的負(fù)性情緒，這些負(fù)性的情緒可能會影響到患者對HF癥狀的主觀感受[20]。國內(nèi)已有研究提示，有氧運(yùn)動治療可改善HF患者伴發(fā)的焦慮、抑郁情緒[24]，這對日常生活能力和生活質(zhì)量也能夠起到一定的作用。有氧運(yùn)動治療還可以降低體重及體脂含量，降低血壓、血脂，提高胰島素敏感性，改善糖代謝[25]。（3）改善左心室舒張功能。HFpEF患者左心室舒張末壓會隨著舒張功能障礙不斷加重而進(jìn)一步增高，左心房會發(fā)生重構(gòu)和肥大，有氧運(yùn)動可以改善左心室舒張功能，使得左心室舒張末壓降低。（4）減輕左心室重構(gòu)。有氧運(yùn)動能夠增加HF患者左心室回心血量，提高心室壁應(yīng)力，提高血管組織彈性和心肌組織的順應(yīng)性，進(jìn)而降低左心室的充盈壓力，減輕左心室重塑。近年來Lewis EJ等還發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動可以使得心臟發(fā)生代償性肥大以適應(yīng)容量負(fù)荷的增高[26]。目前關(guān)于有氧運(yùn)動誘導(dǎo)HF患者心臟病理性肥大向生理學(xué)肥大轉(zhuǎn)變的研究很少，有學(xué)者通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠HF后心臟會發(fā)生病理性肥大，進(jìn)而造成左心室重塑，而有氧運(yùn)動能夠加速病理性肥大向生理性肥大轉(zhuǎn)變，逆轉(zhuǎn)左心室重塑[27]。生化方面來看，誘導(dǎo)心臟發(fā)生病理性肥大的關(guān)鍵因子為鈣調(diào)磷酸酶（CaN）[28]，因此有氧運(yùn)動也可能通過抑制CaN的信號傳導(dǎo)通路，抑制心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，來減輕左心室重塑。（5）改善肺動脈高壓。HFpEF患者左心室舒張功能障礙后會增高左心室舒張末壓，左心房內(nèi)的壓力會受到壓力傳導(dǎo)的作用引起升高，不斷促進(jìn)肺動脈高壓的形成，右心室壓力負(fù)荷會受到肺動脈高壓的影響而增加，引起右房室腔增大和加重三尖瓣反流[29]。目前能夠直接評估房室腔壓力的唯一心超指標(biāo)為三尖瓣返流壓差[30]，可以通過峰值面積應(yīng)變（PAS）這個指標(biāo)來評估，除了肺部疾病外，若PAS的升高是由于HF心臟結(jié)構(gòu)異常造成的，可以提示左心房內(nèi)壓增高。有氧運(yùn)動可以減輕左心室的壓力負(fù)荷，緩解肺靜脈回流受阻及肺循環(huán)淤血的臨床表現(xiàn)。

5 小結(jié)

HFpEF患者的發(fā)病率較高、預(yù)后較差，有較高病死率，可見不能輕視HFpEF的存在，更不能簡單地將其當(dāng)成良性疾病來處理。HFpEF主要由于舒張功能障礙所致，常規(guī)診斷及治療也不困難，應(yīng)該重視有氧運(yùn)動治療的療效。有氧運(yùn)動治療可以使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以節(jié)約醫(yī)療成本。因此，應(yīng)該建議狀況穩(wěn)定的HFpEF患者積極進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動治療，以有助于提高運(yùn)動耐量，改善HF癥狀。