黃芪-三七成分藥理作用干預(yù)ARDS分子機(jī)制的研究進(jìn)展

葉曉濱，陳玉梅

（1.廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，福建廈門 361012；2.廈門市中醫(yī)院，福建廈門 361009）

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）是指在炎癥感染、創(chuàng)傷、休克及燒傷等非心源性疾病的過程中，肺毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。據(jù)報道，ARDS致死率可高達(dá)48%～75%，嚴(yán)重影響重癥患者的生存質(zhì)量，甚至威脅患者的生命[2-3]。ARDS在重癥監(jiān)護(hù)室較常見，主要臨床特征為肺水腫及頑固性低氧血癥[4]。經(jīng)國外研究顯示[5]，ARDS的病理生理及臨床過程并非特定病原所致，其可由多種因素共同引起，但在臨床上多由間接性的肺損傷導(dǎo)致。ARDS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)是其發(fā)生機(jī)制之一。且經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，ARDS屬于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，在肺泡毛細(xì)血管炎癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與集合，以及炎癥介質(zhì)的釋放，使毛細(xì)血管的內(nèi)皮等結(jié)構(gòu)受到損傷，最終使毛細(xì)血管膜受到破壞，進(jìn)而出現(xiàn)其通透性升高，肺泡肺間質(zhì)、肺泡腔內(nèi)富含蛋白質(zhì)及炎癥細(xì)胞的滲出增多，最終導(dǎo)致ARDS的出現(xiàn)[6]。中醫(yī)認(rèn)為，ARDS的病因與肺氣虛損、毒瘀互阻有密切的關(guān)聯(lián)。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，三七在神經(jīng)、心血管、呼吸及免疫系統(tǒng)等疾病中具有顯著的藥用價值；黃芪為豆科植物的干燥根，其具有消毒排膿、利水消腫的作用。因此，本文探究黃芪-三七活性成分藥理作用干預(yù)ARDS分子機(jī)制的研究進(jìn)展，旨在為臨床提供參考建議，現(xiàn)報道如下。

1 ARDS的發(fā)病機(jī)制

據(jù)相關(guān)研究顯示，炎性因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是機(jī)體各種病理性損傷的出現(xiàn)、進(jìn)展的過程[7]，常將炎性反應(yīng)認(rèn)為是感染、創(chuàng)傷因素導(dǎo)致ARDS的根本原因。在炎癥反應(yīng)中，IL-1β能夠活化PMN，并上調(diào)ICAM，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行[8]。而腫瘤壞死因子α在感染病變及免疫中均起著重要的作用，其可參與ADRS的整個階段。除此之外，IL-6和IL-8可通過增加PMN的浸潤及血管的通透性來促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生。MAPK是一組絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶[9]，p38MAPK是一種IKK抑制劑，能夠促進(jìn)NFkB的活化。STAT3主要起著調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用，可能與ARDS的肺部炎癥的開始有關(guān)。凝血系統(tǒng)主要起著抗血小板聚集及促進(jìn)纖維蛋白酶的溶解作用[10]。異常的凝血系統(tǒng)能夠使肺組織受到傷害，使炎性反應(yīng)增加，而炎性反應(yīng)也會促進(jìn)凝血反應(yīng)，兩者的相互促進(jìn)作用最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白-1在肺水腫的過程中能夠清理支氣管及脈管附近的水分，水通道蛋白-5可對肺泡腔內(nèi)水分的清除產(chǎn)生作用。當(dāng)氧化還原出現(xiàn)障礙時，會出現(xiàn)大量的氧自由基，而此現(xiàn)象會對蛋白質(zhì)造成損傷，還會對肺泡上皮細(xì)胞和肺內(nèi)管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生促進(jìn)作用。而當(dāng)肺組織的氧自由基大量出現(xiàn)時，抗氧化酶系統(tǒng)無法完全清除，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性便會遭到破壞，進(jìn)而使器官組織的功能出現(xiàn)異常，最終使ARDS出現(xiàn)。據(jù)相關(guān)研究顯示，ARDS的發(fā)生與患者的異質(zhì)性及遺傳因素之間有著密切的關(guān)聯(lián)，而CXCL10基因可直接導(dǎo)致中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷[11]。

2 治療ARDS的中醫(yī)藥的研究

2.1 ARDS中醫(yī)學(xué)概述

中醫(yī)學(xué)中并無ARDS病名的定義，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、胸悶憋喘、伴大汗、煩躁等，將ARDS歸屬為中醫(yī)學(xué)“喘證”、“喘脫”、“肺衰”等范疇。按照ARDS發(fā)生原因，可將其分為肺內(nèi)和肺外兩種原因。前者主要有炎癥、挫傷、誤吸等；后者主要有嚴(yán)重感染、休克、手術(shù)損傷等[12-13]。不同中醫(yī)專家對ARDS的病因病機(jī)認(rèn)識也不盡相同，童曉萍等[14]表明ARDS主要因素為外邪，內(nèi)因則為正氣不足，該病病機(jī)基礎(chǔ)為肺氣失于宣降。隋博文等[15]的觀點(diǎn)是肺損絡(luò)傷立論，即外邪犯肺與正氣不足二者相互作用而導(dǎo)致ARDS。雖然中醫(yī)專家對于ARDS的病因病機(jī)觀點(diǎn)側(cè)重點(diǎn)不同，但病位主要在肺，并可涉及大腸、脾及肝等器官，主要可將病因概括為外邪、痰濕、瘀血。ARDS發(fā)病的病理基礎(chǔ)為邪毒襲肺、肺失宣降；其發(fā)病關(guān)鍵為氣化失司、痰飲停聚；其致病根本為諸邪聚生、氣機(jī)逆亂；其病情轉(zhuǎn)歸的根本為肺氣虛損、陽氣暴脫證。ARDS有明確的發(fā)病誘因，主要由于內(nèi)傷或外感致使腎不納氣與肺不主氣，與損傷、失血、溫病及產(chǎn)后等有關(guān)，患者常常有呼吸頻速，以解毒祛瘀、清熱化痰、益氣利水及瀉肺通腑為主進(jìn)行治療[16]。ARDS早期主實(shí)證，中期虛實(shí)夾雜，晚期主虛證，病機(jī)上表現(xiàn)出虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)。多數(shù)研究表明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對ARDS研究趨勢與中醫(yī)發(fā)病機(jī)制方向一致，盧玲等[17]發(fā)現(xiàn)患者的臨床癥狀與中醫(yī)學(xué)陽明腑實(shí)喘滿證類似[18]。

目前，ARDS西醫(yī)治療首要原則是積極尋找原發(fā)病，及早去除誘因，主要通過機(jī)械通氣、氧療、液體管理和營養(yǎng)支持等。中醫(yī)在我國經(jīng)過數(shù)千年的發(fā)展歷程，前人總結(jié)了十分豐富的疾病救治經(jīng)驗(yàn)，類似ARDS的相關(guān)診治在古代就有記載。通常采用的方法主要有辨證施治、古方化裁、自擬方藥、成藥及單藥治療[19]。任玨輝等[20]根據(jù)ARDS臨床癥狀及中醫(yī)學(xué)分型，將中醫(yī)整體觀念作為主要治療方向，結(jié)合辨病論治與辨證，按照清熱解毒、化痰祛濕、滋陰益氣及祛邪安正等進(jìn)行臨床治療。中藥藥效成分通過對炎性細(xì)胞的趨化和增殖進(jìn)行抑制，從而對炎性介質(zhì)的釋放起到降低作用。近年越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療ARDS對促炎細(xì)胞因子釋放的抑制、內(nèi)皮功能的改善、氧化應(yīng)激的減少及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起到較好的作用[21-22]，有助于改善患者臨床癥狀，并在降低病死率及改善預(yù)后等方面具有優(yōu)勢[23]。

2.2 治療ARDS的中醫(yī)藥

由于ARDS進(jìn)展迅速，對患者的危害較大，若不能及時采取有效的治療，可導(dǎo)致患者呼吸系統(tǒng)與多系統(tǒng)臟器衰竭，嚴(yán)重危及患者的生命。由于肺與大腸相表里，多因素相互影響相互促進(jìn)，以此形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者喘滿致正氣脫竭而亡，此觀點(diǎn)與腸道功能衰竭致使腸道細(xì)菌移位理論較為相似。目前較為流行的治療ARDS的中醫(yī)藥主要有痰熱清注射液、血必凈注射液、參附注射液、大承氣湯、宣白承氣湯、桃仁承氣湯、益氣通腑利水中藥、益氣活血中藥、通腑瀉肺方、雙黃灌腸液、東莨菪堿及川芎嗪等[24]。多位學(xué)者[25-29]通過觀察組和對照組進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療ARDS可有效改善患者肺功能，有較好的臨床療效。

3 黃芪-三七活性成分干預(yù)ARDS作用機(jī)制

3.1 黃芪-三七概述

了解ARDS的發(fā)病機(jī)制，并根據(jù)不同藥物的特性，有利于針對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療。其中黃芪是一種十分重要的中草藥，在我國的內(nèi)蒙古、黑龍江及甘肅等地區(qū)均有分布，黃芪的藥用價值已在兩千多年前被發(fā)現(xiàn)，一直延續(xù)至今。黃芪中含有豐富的化學(xué)物質(zhì)，其中有黃芪皂苷、黃芪多糖、維生素D、氨基酸及多種微量元素。據(jù)研究顯示，其在臨床上的應(yīng)用價值非常廣泛，在糖尿病及心腦血管疾病等中均有重要的作用[30]。其中黃芪能夠通過黃芪多糖的作用來改善人體的心肌供血及微循環(huán)，起到降低血壓的作用；除此之外，其還能夠消除氧自由基，減輕抗氧化酶的消除氧自由基的壓力，提高血管的抗氧化能力；黃芪在人體的免疫系統(tǒng)中也會發(fā)揮一定的作用，其能夠?qū)γ庖呒?xì)胞產(chǎn)生作用，增強(qiáng)人的免疫功能；黃芪還能夠調(diào)節(jié)人體的血糖平衡。最后，黃芪對人體的各種臟器具有保護(hù)作用，其可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生，安全且有效。黃芪的有效成分在保護(hù)腎臟方面也具有顯著的作用。且據(jù)研究顯示，大劑量的后期還能夠顯著縮短消化道潰瘍出血的嘔血時間，且無明顯的毒副作用。

三七主要在西藏、云南等地區(qū)分布，其性味甘涼，是較為名貴的中藥藥品，同時其也是優(yōu)質(zhì)的食品、保健品，長期服用對人在養(yǎng)生及治療疾病方面均有益處。經(jīng)臨床顯示，三七的藥理作用具有多樣性，其中包括良好的止血功能、促進(jìn)造血功能、改善血管及血壓的作用、抗炎作用等。而三七的主要功能為促進(jìn)肝、腎、睪丸及血清中蛋白質(zhì)的合成，對各種器官及組織的DNA均有促進(jìn)作用[31]。

3.2 黃芪-三七成分藥理作用

黃芪-三七均屬于傳統(tǒng)中藥，在中醫(yī)藥中應(yīng)用廣泛，分別具有益氣和活血的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃芪具有抗炎、抗疲勞、提高免疫力等多種藥理作用[32]，以黃芪為主要成分的益氣活血中藥，能夠抑制微血栓的形成，對細(xì)胞膜的穩(wěn)定起到一定作用，對肺功能的保護(hù)有較好的功效。三七除具有傳統(tǒng)的止血止痛、消腫散瘀功效外，在抗腫瘤、抗衰老及心血管系統(tǒng)方面也有重要的作用[33-34]。三七還能夠降低血脂類指標(biāo)，高其若等[35]研究發(fā)現(xiàn)口服三七粉對機(jī)體總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇有顯著降低作用，對高密度脂蛋白膽固醇有顯著升高作用。二者聯(lián)合可用于治療糖尿病腎病、心血管疾病、脂質(zhì)代謝、呼吸系統(tǒng)疾病[36-39]。黃芪-三七通過調(diào)控脂質(zhì)代謝降低心血管疾病的發(fā)生率，治療心血管疾病主要通過調(diào)控脂化因子[40-41]。孟偉峰等[42]發(fā)現(xiàn)三七皂苷Rb1對ARDS模型大鼠的炎癥程度起到降低的作用，主要是通過改善肺組織線粒體結(jié)構(gòu)功能，從而對保護(hù)肺組織。李旭等[21]表明黃芪在動物模型中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子因子，調(diào)節(jié)鈉離子通道，下調(diào)黏附分子可有效改善肺損傷程度。

3.3 黃芪-三七成分干預(yù)ARDS的途徑

3.3.1 信號通路作用

黃芪-三七成分干預(yù)ARDS的有關(guān)通路主要有MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ErbB信號通路、FoxO信號通路等。其中，MAPK通路作用于細(xì)胞增殖，分化和遷移[43]；PI3K-Akt通路由外界毒物刺激激活，進(jìn)一步參與集體細(xì)胞周期的進(jìn)程[44]；ErbB通路能夠間接誘導(dǎo)各種信號通路通過內(nèi)在激酶結(jié)構(gòu)域和二聚體的激活；FoxO通路主要參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期控制、葡萄糖代謝、抗氧化應(yīng)激等[45]。這些信號通路通過一些中間介質(zhì)形成聯(lián)系，成為了ARDS作用機(jī)制的復(fù)雜通路。梁旭等[46]通過整合藥理學(xué)平臺，將“黃芪-三七”為核心的益氣化瘀核心藥為研究對象，發(fā)現(xiàn)“黃芪-三七”藥對共有124個活性成分，其中黃芪29個、三七95個。通過主要活性成分-多靶點(diǎn)-多通路治療ARDS的作用機(jī)制，可能與關(guān)鍵靶標(biāo)TSC1、NSDHL、PIK3R1等有關(guān)。

3.3.2 抗炎癥作用

黃芪-三七藥理通過抗炎作用干預(yù)ARDS分子機(jī)制，具體是針對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抑制體內(nèi)炎癥等途徑，一方面通過抑制巨噬細(xì)胞活化[47]，另一方面通過減少炎癥因子如IL-1、TNF等的釋放，最終減輕ARDS對機(jī)體的炎癥作用[48]。在DinglasⅤD等[49]的研究中發(fā)現(xiàn)，在對ARDS進(jìn)行治療時，其采用的是含有黃芪的成分，在治療后發(fā)現(xiàn)ARDS患者的癥狀得到了明顯的改善。Baranovich T等[50]研究顯示，在對ARDS患者采取注射含有黃芪的中草藥注射液時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的血管內(nèi)皮損傷程度得到了顯著的減輕，且患者的血管通透性也有顯著降低，從而使患者內(nèi)皮功能得到了顯著改善。在Lee KY等[51]的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠通過抗氧化的作用對ARDS患者進(jìn)行治療，且效果良好。Sercundes MK等[52]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪及三七能夠調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的發(fā)展過程，從而對ARDS患者的病情進(jìn)行治療，治療后患者無不良反應(yīng)，安全性高。王宇輝等[53]通過對100例ARDS患者進(jìn)行黃芪注射液觀察組和生理鹽水對照組比較，發(fā)現(xiàn)觀察組肺血管通透性指數(shù)與IL-1、TNF-α呈顯著正相關(guān)，暗示黃芪注射液能通過減輕炎癥反應(yīng)改善ARDS患者肺血管通透性。

4 小結(jié)

由于ARDS的發(fā)病機(jī)制具有多樣性，因此中草藥治療ARDS的機(jī)制較為廣泛，包括保護(hù)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、抗氧化作用等，其中黃芪-三七活性成分的中成藥對其治療效果較顯著，且安全性高，具有較高的臨床應(yīng)用價值。