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    中藥對(duì)慢性溫和不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁癥模型干預(yù)作用的研究現(xiàn)狀

    2022-11-14 17:01:50趙媛媛李瑜任夢(mèng)媛王小蘭黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院鄭州450000河南中醫(yī)藥大學(xué)鄭州450046
    中南藥學(xué) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:可塑性抗抑郁海馬

    趙媛媛,李瑜,任夢(mèng)媛,王小蘭(.黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院,鄭州 450000;.河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州 450046)

    抑郁癥是一種精神疾病,發(fā)病率逐年增加,其以心境低落為主要臨床特征。據(jù)WHO 報(bào)道,2019年的數(shù)據(jù)顯示我國抑郁癥終身患病率已達(dá)3.4%,據(jù)此估計(jì),共約有4400 萬人罹患此病。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是抗抑郁藥物篩選及機(jī)制研究的常用手段,常見的抑郁動(dòng)物模型有幾大類,包括應(yīng)激抑郁模型、手術(shù)抑郁模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、產(chǎn)后抑郁動(dòng)物模型和藥物誘導(dǎo)模型。應(yīng)激抑郁模型又包括行為絕望模型、獲得性無助模型、慢性束縛應(yīng)激模型、母嬰分離模型、慢性不可預(yù)知性的應(yīng)激模型、慢性溫和不可預(yù)見性的應(yīng)激(CUMS)模型等。

    近年來,抑郁癥模型研究得到了極大的發(fā)展,采用利血平等藥物造模已成為過去。如今,國內(nèi)外學(xué)者多采用孤養(yǎng)加CUMS 來建立抑郁癥模型,CUMS 抑郁模型與人類抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展最為接近,是一個(gè)經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型,更適用于抑郁癥病因?qū)W和相關(guān)基因研究以及藥物篩選。CUMS 抑郁模型是通過模擬人類生活中的不良應(yīng)激事件,從而誘發(fā)動(dòng)物抑郁樣癥狀,制備方法主要是反復(fù)無規(guī)律地給予嚙齒動(dòng)物一系列不可預(yù)知的溫和刺激,應(yīng)激源包括:禁水禁食、冰水游泳、晝夜彈道、潮濕墊料、夾尾、電擊足底、傾斜鼠籠等,需要結(jié)合行為學(xué)指標(biāo)和生化指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)。此外,CUMS 抑郁模型制備容易受應(yīng)激源的種類、動(dòng)物品系以及性別等因素影響。

    中藥因不良反應(yīng)少、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)等特點(diǎn),在藥物研發(fā)以及抗抑郁的臨床治療中發(fā)揮較大優(yōu)勢(shì),研究中藥在該模型下的抗抑郁作用及其作用機(jī)制具有現(xiàn)實(shí)意義。因此本文對(duì)近幾年來,采用CUMS 抑郁模型研究中藥抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié),綜述如下。

    1 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型行為學(xué)指標(biāo)的影響

    曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(OFT)、懸尾實(shí)驗(yàn)(TST)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)經(jīng)常用于探究動(dòng)物行為及情緒。OFT 中裝置內(nèi)畫有虛擬的方格,將小鼠置于中央?yún)^(qū),記錄小鼠穿越格子數(shù)目及對(duì)應(yīng)耗時(shí)。TST 是通過固定小鼠尾部,使其處于倒掛狀態(tài),進(jìn)而觀察運(yùn)動(dòng)情況,并記錄靜止不動(dòng)時(shí)間。FST 是將小鼠置于盛有溫水的容器內(nèi),觀察其游泳狀態(tài),并記錄小鼠停止不動(dòng)的時(shí)間。李陸等采用CUMS抑郁模型,通過TST 和FST 評(píng)價(jià)酸棗仁合歡方皂苷部位及其主要成分的抗抑郁作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸棗仁合歡方組小鼠的TST 不動(dòng)時(shí)間、FST 不動(dòng)時(shí)間顯著減少。Zhang 等采取CUMS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠模型探討黃芩苷抗抑郁樣作用和可能的分子機(jī)制,觀察到黃芩苷組小鼠OFT 和TST 中不動(dòng)時(shí)間明顯減少,表明黃芩苷可以有效改善慢性應(yīng)激小鼠的抑郁行為。Yan 等發(fā)現(xiàn)逍遙散能明顯縮短抑郁小鼠在OFT 和TST 中的不動(dòng)時(shí)間,具有顯著的抗抑郁作用。

    2 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型生化指標(biāo)的影響

    2.1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

    神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和五羥色胺(5-HT)]、氨基酸類遞質(zhì)(如谷氨酸、甘氨酸、

    γ

    -氨基丁酸和天門冬氨酸)、肽類遞質(zhì)[如阿片樣肽、胃腸肽、P 物質(zhì)(SP)、神經(jīng)降壓素、神經(jīng)肽Y、血管緊張素Ⅱ]。關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的關(guān)系,涉及到單胺假說和受體假說。單胺假說學(xué)說認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生主要與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡有關(guān),能提高突觸間隙中DA、NE和5-HT 濃度的藥物就可以治療抑郁癥。受體假說認(rèn)為抑郁癥與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān),5-HT 受體(5-HT、5-HT)、谷氨酸受體(NMDA)和

    γ

    -氨基丁酸受體(GABAA)參與抑郁癥發(fā)病,在抑郁癥的治療中,激活或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體可影響腦中神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)。

    北五味子水提物可通過提高海馬中神經(jīng)遞質(zhì)含量和5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)、5HT蛋白表達(dá)水平來發(fā)揮抗抑郁作用。薛劍等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予百合地黃湯能抑制單胺氧化酶活性,升高大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。劉英等通過高效液相色譜法和Western blot 法分別測(cè)定海馬5-HT 濃度和5-HT1表達(dá)來探討柴胡疏肝散的抗抑郁作用,其機(jī)制可能與影響海馬5-HT 水平及5-HT受體表達(dá)有關(guān)。路騰飛等研究驗(yàn)證了柴胡-白芍藥對(duì)明顯的抗抑郁作用,且進(jìn)一步比較了柴胡-白芍藥對(duì)、單用柴胡和單用白芍的抗抑郁作用,發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍藥對(duì)的抗抑郁作用更優(yōu),且其通過升高NE 和5-HT,降低5-H的水平而起到抗抑郁的作用。

    在抑郁癥發(fā)生中,除了經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)的含量有變化外,在某些腦區(qū)域肽類神經(jīng)遞質(zhì)含量也會(huì)發(fā)生改變,其與抑郁癥的關(guān)系也是現(xiàn)在最受關(guān)注的研究之一。SP 參與抗抑郁、抗焦慮、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)等多種生理和病理過程,并可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)內(nèi)分泌功能。張福華研究了逍遙散對(duì)抑郁模型大鼠血漿神經(jīng)肽(NPY)、SP 和生長抑素(SS)含量的影響,發(fā)現(xiàn)逍遙散抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血漿中NPY、SP、SS 水平有關(guān)。

    β

    -內(nèi)啡肽作為主要的內(nèi)阿片樣物質(zhì),參與欣快、報(bào)酬行為等情緒調(diào)節(jié)活動(dòng),周慶瑩等檢測(cè)了抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)醇(CORT)、

    β

    -內(nèi)啡肽含量來觀察解郁開心丹對(duì)兩者的影響,發(fā)現(xiàn)其可能是通過降低血清CORT 水平,升高

    β

    -內(nèi)啡肽含量來實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用的。

    2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌軸

    下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)在應(yīng)激反應(yīng)中具有核心的作用,同時(shí)額葉(PFC)、海馬和杏仁核都參與了應(yīng)激反應(yīng)的共同通路HPA 軸的調(diào)節(jié)。應(yīng)激源可通過神經(jīng)元興奮下丘腦局部環(huán)路,再通過抑制性神經(jīng)元GABA 抑制下丘腦室旁核(PVN);也可通過NA、DA、5-HT 直接興奮PVN,從而激活HPA 軸。HPA 軸產(chǎn)生大量的糖皮質(zhì)激素,進(jìn)入腦后可使海馬發(fā)生萎縮,引發(fā)抑郁,因此對(duì)中藥抗抑郁作用研究集中在對(duì)HPA軸功能的影響上。李旻在給予合歡花水提物后,用ELISA 法測(cè)定大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及CORT 含量,結(jié)果顯示合歡花組大鼠血清CORT 和ACTH 含量降低,提示合歡花水提物抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA 軸的功能有關(guān)。蘇美慶等發(fā)現(xiàn)熊果酸能提高CUMS 抑郁小鼠糖水偏好和自主運(yùn)動(dòng)時(shí)間,并降低強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間,表明其有抗抑郁作用,作用機(jī)制可能與抑制HPA 軸的亢進(jìn)有關(guān)。溫陽解郁湯可改善抑郁大鼠的抑郁行為和高濃度CORT 對(duì)大腦的損害,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA 軸有關(guān)。

    2.3 對(duì)神經(jīng)炎癥的影響

    有研究發(fā)現(xiàn)通過使用小膠質(zhì)細(xì)胞激活抑制劑米諾環(huán)素可以緩解由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的抑郁樣癥狀,同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)激活的吲哚胺2,3-雙加氧化酶(IDO)參與由LPS 和其他免疫反應(yīng)誘發(fā)的抑郁狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展過程,這些證據(jù)可以支持小膠質(zhì)細(xì)胞參與了抑郁癥的發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最小的免疫細(xì)胞,具有修復(fù)神經(jīng)元和清除受損因子的功能,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持依賴于其調(diào)控作用。小膠質(zhì)細(xì)胞活化會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子白介素1

    β

    (IL-1

    β

    )、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-

    α

    )等參與炎癥,被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活的關(guān)鍵細(xì)胞。一些中藥的抗抑郁作用可能與其自身的抗炎作用有關(guān),如可以通過改善炎癥因子水平、抑制炎癥信號(hào)通路激活、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞、改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝等發(fā)揮抗抑郁的作用。梁如等發(fā)現(xiàn)交泰丸治療抑郁大鼠的機(jī)制可能與下調(diào)機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)。Ye 等研究黃連解毒湯對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠的影響,發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以降低海馬中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、IL-6、IL-10 和TNF-

    α

    等炎癥細(xì)胞因子水平,同時(shí)表明其可能通過降低小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和減少炎癥因子來發(fā)揮抗抑郁的效應(yīng)。張聰?shù)忍接懥烁鸶貙?duì)CUMS 誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為的影響及其作用機(jī)制,葛根素的作用機(jī)制可能與緩解海馬氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)相關(guān)。李國樑等研究了五味子甲素對(duì)CUMS 誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為的影響并初步探討了其作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與緩解海馬氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)相關(guān)。木犀草素對(duì)CUMS 所致小鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷具有明顯的改善作用。

    3 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型作用機(jī)制的研究

    3.1 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

    神經(jīng)營養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體-

    α

    (GFRa)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等,它們可以為神經(jīng)元提供營養(yǎng),維持成熟神經(jīng)元的存活。其中,BDNF 在海馬中高表達(dá),保護(hù)神經(jīng)元的分裂和存活,促進(jìn)神經(jīng)纖維生長,調(diào)控并促進(jìn)海馬神經(jīng)元軸突和樹突的生長和結(jié)構(gòu)重塑,因此,其在抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制中被廣泛研究。李成付等探討陳皮提取物對(duì)CUMS 抑郁模型小鼠的行為和對(duì)BDNF 表達(dá)水平的影響,發(fā)現(xiàn)陳皮提取物改善小鼠的抑郁行為可能與增加海馬BDNF 有關(guān)。翟俊樂通過建立CUMS 抑郁模型大鼠發(fā)現(xiàn)萱草花提取物可能是通過升高腦內(nèi)5-HT、DA 水平,抑制HPA 軸的過度亢進(jìn),對(duì)海馬的神經(jīng)營養(yǎng)作用和氧化應(yīng)激損傷保護(hù)作用產(chǎn)生抗抑郁作用的。奔?xì)夥?,可改善抑郁大鼠抑郁癥狀及自主活動(dòng)能力,提高大鼠血清BDNF 水平。蘆曄針對(duì)BDNF 下游的Rac1-LIMK1-Cofilin 通路來探討化濁解毒疏肝方對(duì)CUMS 小鼠的抗抑郁作用的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其可能是增加BDNF 分泌,激活Rac1-LIMK1-Cofilin 通路相關(guān)蛋白的表達(dá),促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的磷酸化,從而改善神經(jīng)可塑性,對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞生長、分化及結(jié)構(gòu)起到保護(hù)作用。

    3.2 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型自噬與凋亡的影響

    凋亡和自噬可介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生,同樣也可參與抑郁癥。自噬是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式,在生理?xiàng)l件下,細(xì)胞的自噬是多種受損蛋白、細(xì)胞器被溶酶體吞噬、降解和再利用的過程,能夠維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。目前,對(duì)于抑郁癥中神經(jīng)元自噬研究出現(xiàn)正向和負(fù)向兩種調(diào)節(jié)方式,神經(jīng)元自噬很難解釋清楚藥物的作用機(jī)制,因此,在此類方向上的研究還需要根據(jù)藥物應(yīng)激強(qiáng)弱及藥物對(duì)機(jī)體信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響進(jìn)一步驗(yàn)證。

    人參皂苷Rg可以抑制海馬體CA1 區(qū)細(xì)胞凋亡與炎癥對(duì)抑郁癥大鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用。張勝等通過HE 染色和Tunel 法分別觀察腦海馬區(qū)病理損傷和檢測(cè)細(xì)胞凋亡,并用Western blot法檢測(cè)凋亡和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來探究山柰酚對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元的作用及機(jī)制,結(jié)果提示山柰酚能減輕CUMS 抑郁癥模型大鼠海馬神經(jīng)元的損傷。王睿等發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能減輕海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元損傷和抑制神經(jīng)元凋亡,該方抗抑郁機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。無論是凋亡還是自噬,中藥在改善CUMS 抑郁方面均表現(xiàn)出對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用,在細(xì)胞自噬方面,可以用機(jī)體應(yīng)激強(qiáng)弱來解釋自噬的雙向調(diào)節(jié)作用,從而起到對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用;在細(xì)胞凋亡方面,中藥可以抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,來改善刺激對(duì)神經(jīng)元的損傷。

    3.3 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型突觸可塑性的影響

    海馬神經(jīng)元的突觸可塑性變化可能是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一,突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性、傳遞效能的可塑性及發(fā)育的可塑性構(gòu)成了突觸的可塑性,涉及多個(gè)突觸傳遞效能的物質(zhì)(如NMDA 受體、Ca、AMPA 受體等)和突觸可塑性相關(guān)蛋白(如突觸后致密物PSD95、神經(jīng)生長相關(guān)蛋白GAP-43、突觸素SYN-1)。范琪琪等通過Western blot 法檢測(cè)海馬突觸蛋白PSD95 和GluR1 蛋白的表達(dá)來研究柴胡疏肝散對(duì)抑郁大鼠突觸可塑性的影響,結(jié)果表明柴胡疏肝散可以增加模型大鼠海馬突觸蛋白PSD95 和GluR1 蛋白表達(dá)來改善突觸功能,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用。趙霞等研究五乙酰梔子苷對(duì)CUMS 大鼠抑郁樣行為的影響及機(jī)制,采用Western blot 法檢測(cè)下丘腦PSD95、SYP 及微管相關(guān)蛋白2(MAP2)表達(dá)的水平,結(jié)果顯示五乙酰梔子苷能不同程度地降低上述蛋白水平。

    3.4 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型腦腸軸的影響

    腦腸軸描述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胃腸道之間的復(fù)雜雙向系統(tǒng)。動(dòng)物模型和臨床研究表明,腸道微生物群可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物被認(rèn)為是腦腸軸的一個(gè)重要組成部分,在多個(gè)層次上發(fā)揮控制作用,但其和大腦相互作用的機(jī)制尚不完全清楚,可能與應(yīng)激引起的漏腸有關(guān)。Wang 等使用CUMS 小鼠抑郁模型初步研究了腸道菌群對(duì)纈草總鳶尾酮抗抑郁作用的影響,發(fā)現(xiàn)纈草總鳶尾酮的抗抑郁作用可能與腸道菌群的結(jié)構(gòu)以及大腦和腸道中5-HT、NE、SP 和CRF 的調(diào)節(jié)有關(guān)。

    4 中藥抗抑郁相關(guān)通路的研究

    抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,而中藥在抗抑郁治療中是多靶點(diǎn)、多途徑的。近幾年來,中藥的抗抑郁機(jī)制研究主要圍繞在調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸功能等方面。但中藥的抗抑郁作用仍缺少深入系統(tǒng)性研究,尤其是作用機(jī)制的探索仍不夠深入,所以從多個(gè)靶標(biāo)入手研發(fā)抗抑郁中藥將成為研究熱點(diǎn)所在,這就涉及到對(duì)抗抑郁相關(guān)通路的研究。眾所周知,BDNF 與突觸功能有關(guān),而且大部分通路最終均是激活BNDF 來起到治療CUMS 抑郁癥作用的。

    4.1 BNDF-PI3K-Akt 信號(hào)通路

    PI3K-Akt 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞存活、分化及凋亡的重要信號(hào)通路之一,該通路是BDNF/酪氨酸激酶受體B(TrkB)的下游信號(hào)通路,在抑郁癥以及抗抑郁中藥作用機(jī)制研究中的作用逐漸被人們關(guān)注。有文獻(xiàn)指出:雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、糖原合成酶激酶-3

    β

    (GSK-3

    β

    )、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O(FoxO)是該通路的關(guān)鍵靶標(biāo),主要通過參與神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、海馬神經(jīng)元存活、谷氨酸能系統(tǒng)和線粒體功能、糖和脂質(zhì)代謝等過程參與抑郁癥的發(fā)生。在CUMS 抑郁模型下,研究PI3K-Akt 信號(hào)通路的中藥復(fù)方/制劑有小柴胡湯、開心散、百事樂膠囊,單味中藥有五味子、石菖蒲,中藥單體成分有白藜蘆醇、五味子素、甘草素、大黃素、苦參堿。

    4.2 BNDF-NMDA-NO/cGMP 信號(hào)通路

    越來越多的研究支持谷氨酸在情緒障礙和抗抑郁作用中有著重要作用。NMDA 受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型,一般由兩個(gè)NR1 亞基和兩個(gè)NR2 亞基(主要是NR2A 或NR2B)組成的異源四聚體,與軸突發(fā)育、形成、修飾及突觸可塑性密切相關(guān),海馬部位突觸存在大量的NMDA受體,該受體可以被NMDA 激活后使Ca內(nèi)流,進(jìn)而激活一系列細(xì)胞內(nèi)Ca依賴性信號(hào)通路,如Ca/鈣調(diào)蛋白/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶(Ca/Ca M/Ca MKⅡ)通路。同時(shí)誘導(dǎo)一氧化氮合酶(NOS)催化

    L

    -精氨酸合成NO,引起NO-cGMP 信號(hào)傳導(dǎo)。NO 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也起著重要作用,它參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,從而影響突觸可塑性。cGMP 與CREB 磷酸化有關(guān),而

    CREB

    是抗抑郁藥的重要靶基因,因此,降低NO 和cGMP 水平可起到抗抑郁作用。近幾年有學(xué)者認(rèn)為NO/cGMP 通路參與了抑郁癥的病理生理過程,其調(diào)控可能是一種新的藥理作用靶點(diǎn),對(duì)其研究也日益增多。雒明池等研究的交泰丸是由黃連和肉桂兩味藥組成,臨床主要用于治療失眠,其可能通過NO-cGMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮抗抑郁作用的。沈琴琴研究了越鞠甘麥大棗湯產(chǎn)生抗抑郁作用的機(jī)制可能是通過NMDANO-cGMP 信號(hào)通路介導(dǎo)的。

    4.3 BDNF-TrkB-Rac1-cofilin 通路

    Rac1-cofilin 通路也可通過BDNF 介導(dǎo)。Rac1的活化依賴于BDNF 受體TrkB 的S478 磷酸化,激活的Rac1 通過上調(diào)下游的絲切蛋白(cofilin)磷酸化水平來進(jìn)行細(xì)胞骨架的重構(gòu),該通路維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)的可塑性起重要作用。蘆曄通過免疫印跡法和實(shí)時(shí)定量PCR 檢測(cè)小鼠海馬組織BDNF、TrkB、Rac1、p-cofilin 蛋白水平,結(jié)果表明化濁解毒疏肝方的抗抑郁作用機(jī)制可能是通過高表達(dá)的BDNF 及其受體激活了Rac1-cofilin通路,影響突觸可塑性進(jìn)而發(fā)揮作用的。

    4.4 BNDF-TrkB-MAPK-ERK 通路

    MAPKs 信號(hào)通路廣泛存在于生命有機(jī)體細(xì)胞中,在神經(jīng)突觸的可塑性和重塑過程中起到重要作用。同樣,MAPKs 是BDNF 的下游通路之一,可能與抑郁癥也有一定的關(guān)系。趙利芹認(rèn)為MKP-1 及MAKP 信號(hào)通路在抑郁癥中起著至關(guān)重要的作用,用免疫印跡法檢測(cè)CUMS 大鼠海馬 MKP-1 及 MAKP 各亞族蛋白(p-ERK/ERK,p-JNK/JNK,p-p38/p38)的表達(dá)量。袁麗指出:MAPK/RSK 通路可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的增長、凋亡以及突觸可塑性,其中,ERK1/2 信號(hào)通路是各種MAPK 通路中與抑郁癥關(guān)系最為密切的,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)和記憶功能中發(fā)揮重要作用,所以其研究了ERK1/2-RSK-CREB 信號(hào)通路來探討百合知母湯的抗抑郁作用機(jī)制。p38MAPK 可影響多種細(xì)胞因子產(chǎn)生,ERK5 對(duì)細(xì)胞生存、增殖和分化起著極其重要的作用,邱娟著重研究柴胡疏肝散及其拆方對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠腦組織p38MAPK 和ERK5 表達(dá)的影響,結(jié)果提示:柴胡疏肝散可有效抑制p38MAPK、激活ERK5 信號(hào)通路達(dá)到抗抑郁作用。可見,研究MAPK 信號(hào)通路是探討抗抑郁中藥在CUMS 抑郁模型下機(jī)制的有效途徑之一。

    5 結(jié)語

    抑郁癥的發(fā)病因素多種多樣,而中藥成分復(fù)雜,作用靶點(diǎn)多,發(fā)掘有抗抑郁作用的中藥是尋找治療抑郁癥藥物的方向。在CUMS 抑郁模型下研究中藥抗抑郁的作用機(jī)制是多方面的,包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎癥因子、氧化應(yīng)激、凋亡和自噬、突觸可塑性和腦-腸軸等的研究。同時(shí),對(duì)中藥抗抑郁作用相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究也備受關(guān)注,神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 和突觸可塑性通路,可以通過PI3K-Akt信號(hào)通路和Rac1-cofilin 信號(hào)通路來研究BDNF下游相關(guān)蛋白,通過Ca/Ca M/Ca MKⅡ和MAPK-RSK-CREB 信號(hào)通路來研究BDNF 上游相關(guān)蛋白,通過NMDR-NO-cGMP 信號(hào)通路研究突觸傳遞等。綜上,可以發(fā)現(xiàn)中藥可以通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活BDNF 受體,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,重塑突出的可塑性,從而改善抑郁癥。我們可以根據(jù)此類靶點(diǎn),設(shè)計(jì)有效的生物學(xué)評(píng)價(jià)體系,迅速篩選出具備潛在抗抑郁活性的藥物,并進(jìn)一步構(gòu)建評(píng)價(jià)體系與驗(yàn)證藥效。

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