利伐沙班群體藥代動力學研究進展

劉春妍，沈紀中，梅笛，陸程燦，徐偉，彭宇竹（1.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院，南京 10009；.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 10008；3.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 10008；4.南京市衛(wèi)生健康委員會，南京 10019）

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Ⅹa 的口服藥物，其通過抑制因子Ⅹa 可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班在臨床治療中的適應證為預防和治療接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年人的靜脈血栓栓塞（venous thrombosis，VTE），預防非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的中風和全身性栓塞。此外，歐洲藥品管理局還批準了利伐沙班用于預防成人急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的血栓栓塞事件。利伐沙班在體內(nèi)具有雙重清除方式，約三分之一的藥物通過腎臟以原形消除，三分之二的藥物在肝臟通過CYP3A4/5、CYP2J2 和非CYP 依賴的三種途徑代謝，其代謝產(chǎn)物的一半通過腎臟排泄，另一半通過肝膽途徑排出。據(jù)利伐沙班Ⅲ期臨床試驗（后稱ROCKET AF）研究報道，在使用利伐沙班治療的患者中，抗凝不足時會導致腦卒中和非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件，發(fā)生率為3.11%；抗凝過度時會導致出血事件，發(fā)生率為3.6%。雖然臨床上不需要對利伐沙班的藥物濃度進行常規(guī)監(jiān)測，但是在大出血、緊急外科手術(shù)、胃腸道吸收營養(yǎng)不良、急性腎損害和肝損害等特殊情況下需對其藥物濃度進行檢測以獲得其抗凝強度的數(shù)據(jù)。利伐沙班血藥濃度個體間差異大，目前暫無公認有效的治療窗。本文擬以群體藥代動力學（PPK）的相關(guān)研究為切入點，綜述不同患者群體人口特征學、合并用藥及基因多態(tài)性等相關(guān)因素對于利伐沙班暴露量的影響，考察藥物在不同亞組或者不同患者個體之間的差異，并找到引起該差異的因素，減少個體間差異，為利伐沙班的個體化用藥提供理論參考。

1 利伐沙班在不同患者人群中的PPK 研究

表1 總結(jié)了利伐沙班的群體藥代動力學相關(guān)研究的不同模型。研究均為根據(jù)不同患者人群進行建模和分析，基礎模型都為口服一房室模型，其中年齡和腎功能是影響利伐沙班清除率（clearance，

CL

）最重要的協(xié)變量；年齡、體質(zhì)量和性別均影響利伐沙班表觀分布容積（apparent volume of distribution，

V

）。

表1 利伐沙班的群體藥代動力學模型匯總
Tab 1 Summary of the population pharmacokinetic models of rivaroxaban

注（Note）：CL.清除率（clearance）；V.表觀分布容積（apparent volume of distribution）；F.生物利用（bioavailability）；CLCRLBW.基于瘦體重的肌酐清除率（creatinine clearance based on lean body mass）；LBW.瘦體重（lean body mass）；Age.年齡（age）；SCR.血清肌酐（serum creatinine）；eGFR.腎小球濾過率（glomerular filtration rate）；CRCL.肌酐清除率（creatinine clearance）；SCRE.血清肌酐影響系數(shù)（effect of serum creatinine）。

患者人群建模人數(shù) 體質(zhì)量/kg年齡/歲協(xié)變量模型極端體重[12]19085.75±23.767.03±15.00 肌酐清除率CL/F ＝5.57×（CRCLLBW/55）0.446 V/F ＝59.4×（LBW/55）0.519急性冠脈綜合征[13]229084（36 ～181） 57（24 ～87）年齡，血清肌酐CL/F ＝6.48×[1－0.001 12×（Age－57）－0.151×（SCR－0.95）]V/F ＝57.9×[1 ＋0.00833×（LBW－60.7）－0.007 07×（Age－57）]深靜脈血栓[14]100976（45 ～125） 65（26 ～87）年齡，血細胞比容，性別，肌酐清除率－非瓣膜性房顫（真實世界）[15]13266.1±10.371.5±12.2腎小球濾過率CL/F（L·h－1）＝7.6×（eGFR/80）0.429，V/F（L）＝106非瓣膜性房顫（真實世界出血人群）[16]9366.89±14.7669.53±16.09 腎小球濾過率，年齡 CL/F（L·h－1）＝77.2×（eGFR/71.56）0.455非瓣膜性房顫（Ⅲ期臨床試驗）[17]16157.5±9.965±9.5年齡，血清肌酐CL/F ＝7.16×[1－0.006 92×（Age－65）－0.2690×（SCRE－1.05）]V/F ＝68.69×[1－0.004 86×（Age－65）－0.0082×（LBW－56.62）]

1.1 極端體重患者的PPK

Speed 等建立了極端體重患者的PPK 模型，該模型的患者體質(zhì)量＞120 kg，BMI ＞40 kg·m或體質(zhì)量＜50 kg。結(jié)果得出對

CL/F

有顯著影響的協(xié)變量是基于瘦體重（LBW）的肌酐清除率（CRCLLBW）。在協(xié)變量篩選過程中，LBW 使模型的目標函數(shù)值顯著下降，但是肌酐清除率（CRCL）計算公式里包含體質(zhì)量，所以最終選用CRCLLBW作為

CL/F

最重要的協(xié)變量。此項研究表明，利伐沙班用于極端體重時需要基于LBW 的肌酐清除率評估。

1.2 深靜脈血栓患者的PPK

在Mueck 等建立的接受全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者服用利伐沙班進行深靜脈血栓預防的群體藥代動力學和藥效學研究中，首次選擇了口服一室模型作為利伐沙班的藥代動力學模型，該研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班的暴露程度呈劑量依賴性。接受髖關(guān)節(jié)手術(shù)的患者中，年齡和血清肌酐影響

CL/F

；接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者中，紅細胞比容（術(shù)后第一日）、性別和CRCL影響

CL/F

。表2 總結(jié)在了在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，不同協(xié)變量對利伐沙班藥代動力學的影響。

表2 髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后不同協(xié)變量對利伐沙班藥代動力學的影響
Tab 2 Effect of different covariates on the pharmacokinetics of rivaroxaban after the hip or the knee replacement

協(xié)變量藥代動力學參數(shù)影響髖關(guān)節(jié)年齡CL年齡為65 歲（中位數(shù)）時，每增加1 歲，CL 增大1.5%（RSE 12.7%）血肌酐濃度CL血肌酐濃度為0.78 mg·mL－1（中位數(shù)）時，每增加0.1 mg·mL－1，CL 增加2.1%（RSE 21.6%）瘦體重VLBW 為51 kg（中位數(shù)）時，每增加1 kg，V 增加1.8%（RSE 13.5%）膝關(guān)節(jié)紅細胞壓積CL紅細胞壓積為32%（中位數(shù)）時，每降低1%，CL 降低3.5%（RSE 26.7%）肌酐清除率CLCRCL 為103 mL·min－1（中位數(shù)）時，每增加1 mL·min－1，CL 增加0.2%（RSE 18.7%）性別CL女性的CL 增加15%（RSE 20.5%）體表面積（BSA）VBSA 為1.95（中位數(shù)）時，每增加0.1 m2，V 增加6.7%（RSE 17.6%）

Wolfgang 等的另一項研究建立了利伐沙班在急性深靜脈血栓患者中的藥動學/藥效學模型，該模型發(fā)現(xiàn)利伐沙班的

CL/F

受年齡和血清肌酐影響，固定效應參數(shù)分別為－0.7 和－2.6。

V/F

受年齡、體質(zhì)量的影響，固定效應參數(shù)分別為0.8、－0.5。此外，

V/F

還受性別的影響，女性患者比男性患者多暴露19%，該性別差異可能是因為女性平均體質(zhì)量低于男性，所以最終未將性別納入模型。

1.3 非瓣膜性房顫患者的PPK

關(guān)于NVAF 患者的PPK 研究目前國內(nèi)外一共有三項研究：一項為ROCKET AF 研究數(shù)據(jù)，兩項為中國人群的真實世界研究。

ROCKET AF 研究報道了NVAF 患者的群體藥代動力學建模數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，口服一室模型足以描述利伐沙班藥動學參數(shù)（pharmacokinetic parameters，PK），在本研究中，

CL/F

受年齡和血清肌酐影響，

V/F

受年齡和LBW 影響。關(guān)于NVAF 患者真實世界的PPK 模型，陳敏等建立了132 名利伐沙班用于非瓣膜性NVAF 患者的PPK 模型，探究人口特征學對利伐沙班PK 參數(shù)的影響。該研究的特點是，首次將利伐沙班基因分型的結(jié)果納入群體藥代動力學模型協(xié)變量的篩選中，包含

ABCB1

3435C ＞T，1236C ＞T，2236G ＞A。模型表明eGFR 是影響NVAF 患者肌酐清除率的重要因素，未發(fā)現(xiàn)以上基因多態(tài)性對利伐沙班PK 參數(shù)有顯著影響，建議今后的研究可納入更多的基因位點進行分析。張丹等建立了服用利伐沙班后，出血患者的PPK 模型，該模型選取了93 例患者，共收集192 個利伐沙班穩(wěn)態(tài)峰谷濃度點。模型結(jié)果表明，eGFR 和年齡影響利伐沙班導致的出血人群的藥時曲線下面積（area under the time curve，

AUC

）和峰濃度（peak concentration，

C

）。利伐沙班

CL/F

的群體典型值為77.2 L·h，

V/F

為14.3 L， 與ROCKET AF 研究的正常利伐沙班患者的群體典型值相比，出血患者的

CL/F

大幅度增加。

1.4 急性冠脈綜合征患者的PPK

一項關(guān)于急性心肌梗死的研究表明，與單獨使用阿司匹林治療的受試者相比，聯(lián)用抗凝藥和抗血小板藥可降低受試者心肌梗死和缺血性卒中的風險，并且可以使血運重建率降低。Xu 等建立了ACS 患者使用利伐沙班的PPK 模型，該項研究患者人數(shù)為2290 人，最終研究結(jié)果為年齡和血清肌酐影響

CL/F

，凈體質(zhì)量和年齡影響

V/F

。在2.5 mg bid 給藥方案下，按腎功能（CRCL）、年齡和LBW分層的亞人群模擬藥物暴露，結(jié)果表明，與正常腎功能患者相比，中度腎功能不全患者的

AUC

是正常腎功能患者的1.5 倍，這與Kubitza 等發(fā)表的腎損傷患者服藥利伐沙班藥代動力學研究的結(jié)果一致。另外，利伐沙班的暴露還隨年齡的增長而增大，大于75 歲的患者的

AUC

比小于50 歲的患者的

AUC

高出43%。可能是年齡越大，腎功能隨之下降。

2 總結(jié)與討論

綜上所述，利伐沙班在不同適應證人群之間的PK 參數(shù)都是可預測的，群體典型值估算值相當。在不同疾病人群中，不同的研究者建立的模型是有區(qū)別的，但其協(xié)變量大體上是相似的，

CL/F

受腎功能、年齡、體質(zhì)量與紅細胞壓積的影響；

V/F

受年齡、體質(zhì)量與性別的影響。其中協(xié)變量紅細胞壓積只在髖關(guān)節(jié)術(shù)中被篩選出來，被考慮為手術(shù)后的應激，為一過性的。在NVAF 的PPK研究中，ROCKET AF 研究數(shù)據(jù)顯示

V/F

受年齡和體質(zhì)量影響，但是在另外兩項真實世界的PPK 研究中，該

V/F

不受任何人口特征學的影響。陳敏等發(fā)現(xiàn)

ABCB1

基因與利伐沙班PK 參數(shù)無顯著聯(lián)系，期待納入CYP3A4 代謝酶位點進行研究。

關(guān)于PPK 模型的臨床應用，比如萬古霉素有特定的藥物治療窗，在臨床實踐中可以結(jié)合模型與治療窗進行患者個體化劑量調(diào)整。但利伐沙班目前還無特定的治療窗，所以還無相關(guān)的個體化給藥案例報道。綜上，當患者腎功能不全時，可以適當調(diào)低利伐沙班劑量以防藥物暴露過多。而2021年歐洲心臟協(xié)會抗凝藥的指南也指出，在不同的腎功能條件下可以相對應的對利伐沙班的劑量進行調(diào)整。由于受多種合并用藥的影響，其在肝腎功能不全條件下的PPK 模型可進一步研究。

以上建模人群的數(shù)據(jù)大部分都來自臨床試驗或其他國家的研究，大多數(shù)為2014年前的研究，時間比較久遠，所以對于中國人群不太具有適用性。近年來只有少數(shù)研究建立的模型是根據(jù)中國人群建立的，期待研究者們進一步研究在真實世界中大樣本量的中國人群使用利伐沙班的PPK 模型，以便于指導臨床用藥。