肉毒素中毒誤診1例

郭 菁，王 強(qiáng)，羅 弦

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 貴陽 550002；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，貴州 貴陽 550002)

注射用A型肉毒素是從A型肉毒桿菌中提取的一種神經(jīng)毒素，其可通過阻斷神經(jīng)-肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿的釋放而使肌肉麻痹?；谶@一作用特點(diǎn)，注射用A型肉毒素廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)療美容行業(yè)，通過在特定的肌肉中注射少量肉毒素，達(dá)到使局部肌肉松弛，減少皺紋的目的。上瞼下垂是罕見的并發(fā)癥，發(fā)病率降低，易誤診、漏診?，F(xiàn)報(bào)道1例注射A型肉毒素后出現(xiàn)眼瞼下垂，誤診為重癥肌無力的病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)生此類病例的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，42歲。9 d前患者“感冒”后感左眼瞼水腫，隨即左眼瞼下垂，自覺晨輕暮重，休息后減輕，活動(dòng)后加重，伴視物模糊，說話久后稍感言語不利，無復(fù)視、吞咽困難、飲水嗆咳、肢體無力，無發(fā)熱、頭痛眼痛、視野缺損等癥，3 d前患者感左眼瞼下垂加重，就診于外院，行“新斯的明試驗(yàn)(+)”，診斷為“重癥肌無力”，建議患者住院治療，患者為求進(jìn)一步治療就診于本院門診，由門診以“重癥肌無力”收入貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房。

1.2體格檢查 生命體征平穩(wěn)，一般情況可，心肺腹無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，高級(jí)皮層功能正常，左眼瞼下垂，覆蓋角膜位于9點(diǎn)至3點(diǎn)時(shí)鐘位，雙眼各向運(yùn)動(dòng)正常，無眼震、復(fù)視，左側(cè)埋睫征輕度不全，右側(cè)埋睫征存在，雙側(cè)瞳孔等大等圓，D≈4.0 cm，對(duì)光反射稍遲鈍，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬可，咽反射正常，咬肌肌力正常，斜方肌、三角肌肌力正常，四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，病理征陰性，四肢腱反射(++)，腦膜刺激征(-)。疲勞試驗(yàn)：左側(cè)埋睫征存在，左眼瞼下垂，擋角膜位于11點(diǎn)至1點(diǎn)時(shí)鐘位，雙眼球略上視60 s后雙上瞼仍位于9點(diǎn)至3點(diǎn)時(shí)鐘位，曲頸抬頭大于120 s，頸肌疲勞試驗(yàn)(-)，四肢疲勞試驗(yàn)(-)，均大于120 s。

1.3輔助檢查 新斯的明試驗(yàn)(+)(70%改善)。淋巴細(xì)胞亞群未見異常，腫瘤標(biāo)志物：非小細(xì)胞肺癌相抗原3.75 ng/mL。血常規(guī)、生化、凝血象、二便常規(guī)、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、骨密度、頭顱CT+胸部CT均未見異常。頭顱增強(qiáng)MRI提示：(1)左側(cè)海綿竇未見炎癥征象；(2)雙側(cè)翼內(nèi)外肌周圍炎性病變；(3)美容術(shù)后改變；(4)雙側(cè)上額竇炎及篩竇面膜增厚。

1.4治療 入院綜合患者癥狀、體征及新斯的明試驗(yàn)，考慮診斷：重癥肌無力Ⅰ型(MGFA分型)，予溴吡斯的明片抑制膽堿酯酶活性，癥狀稍有好轉(zhuǎn)，經(jīng)查患者頭顱MRI提示美容術(shù)后改變(圖1)，追問患者病史，訴起病前10+d有美容院注射肉毒素史。查血清重癥肌無力相關(guān)抗體檢查提示陰性，肌電圖檢查提示低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激未見波幅遞減(圖2)。綜合患者病史特點(diǎn)考慮診斷醫(yī)源性肉毒素中毒，于溴吡斯的明基礎(chǔ)上加用胞磷膽堿鈉膠囊，維生素B6、甲鈷胺膠囊口服營養(yǎng)神經(jīng)，經(jīng)治癥狀好轉(zhuǎn)，左眼瞼下垂減輕，無晨輕暮重、活動(dòng)后加重、休息后減輕表現(xiàn)，疲勞試驗(yàn)(-)。出院后囑患者定期門診隨診，后門診隨診已無眼瞼下垂。

2 討 論

肉毒素是一種由革蘭陽性厭氧桿菌肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素。根據(jù)血清學(xué)類型不同可分為A、B、C、D、E、F、G 7型，其中注射用A型肉毒素是一種臨床應(yīng)用最廣泛且作用強(qiáng)大的神經(jīng)麻痹劑。注入的注射用A型肉毒素作用于神經(jīng)-肌肉接頭處，抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿而使肌肉麻痹、腺體分泌減少。具體作用機(jī)制如下：(1) 突觸外固定。肉毒素和突觸前膽堿能神經(jīng)元的膜受體相互結(jié)合。(2) 內(nèi)化。結(jié)合后形成的復(fù)合體通過細(xì)胞吞飲的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢。(3) 雙硫鍵斷開。裂解突觸相關(guān)蛋白。(4)毒素阻止細(xì)胞內(nèi)的乙酰膽堿釋放[1]。(5)乙酰膽堿不能與突觸后膜的乙酰膽堿受體結(jié)合，突觸后神經(jīng)元不能去極化產(chǎn)生有效的動(dòng)作電位。注射用A型肉毒素注射24 h后開始出現(xiàn)肌肉麻痹，于2周內(nèi)達(dá)到高峰，藥物持續(xù)時(shí)間長短不一，平均為3個(gè)月[2]，隨著神經(jīng)末梢處神經(jīng)芽生，遞質(zhì)傳遞功能恢復(fù)，肉毒毒素的神經(jīng)阻滯作用逐漸消失[3]。

基于其特殊的臨床作用，肉毒素自發(fā)現(xiàn)至今，廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。最早于1989年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療斜視，此后，對(duì)肉毒素的研究越來越多，曾經(jīng)最致命的毒素在臨床上發(fā)揮了巨大的醫(yī)用價(jià)值。由于注射用A型肉毒素可作用于周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢及神經(jīng)-肌肉接頭，阻斷膽堿能神經(jīng)肌肉傳遞，應(yīng)用于Meige綜合征、上眼瞼收縮、眼瞼內(nèi)翻、面神經(jīng)麻痹等[4]，并且可抑制如P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)基因肽和谷氨酸等物質(zhì)的釋放而有效抑制炎癥過程和過敏反應(yīng)，從而被用于治療各種醫(yī)學(xué)分支的疼痛和過敏等癥狀[5]。注射用A型肉毒素還可抑制去甲腎上腺素和P物質(zhì)的釋放及腎上腺素能受體在血管壁的表達(dá)而發(fā)揮擴(kuò)張皮膚血管和改善組織灌注的作用，從而被應(yīng)用于雷諾綜合征的患者[6]。肉毒素注射到汗腺、淚腺及唾液腺等腺體中，可影響膽堿能自主神經(jīng)支配，從而被應(yīng)用于原發(fā)性腋窩多汗癥等腺體分泌過多的疾病[7]。同時(shí)，肉毒素還因具有抑制腫瘤生長和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，從而被應(yīng)用于癌癥的治療[8]等。

肉毒素使用得當(dāng)，治療通常是安全的。近年來因?yàn)槿舛舅厥褂貌划?dāng)，如注射部位不對(duì)、注射劑量過大、患者選擇不當(dāng)?shù)仍?，肉毒素中毒事件?bào)道逐漸增多。關(guān)于肉毒素中毒診治也越來越受到醫(yī)師重視[9]。藥理學(xué)分析表明，肉毒素的擴(kuò)散作用是發(fā)生不良反應(yīng)的關(guān)鍵。注射的肉毒素可通過眼眶擴(kuò)散，麻痹提上瞼肌，導(dǎo)致上瞼下垂，特別是在長期治療或美容后。擴(kuò)散的機(jī)制尚不清楚，大劑量使用會(huì)增加擴(kuò)散面積，從而增加不良反應(yīng)的可能性[10]，約5.4%的發(fā)生率[11]，大多數(shù)上瞼下垂或重瞼事件發(fā)生在注射后2周內(nèi)，持續(xù)時(shí)間至少2周[12]。診斷方面，臨床可根據(jù)明確的接觸史，典型的肌無力癥狀，排除相關(guān)神經(jīng)-肌肉接頭疾病后可明確診斷。如有條件，及時(shí)檢測(cè)食物、嘔吐物或排泄物中的肉毒素即可明確診斷。肌電圖檢查有助于鑒別病因[13]。一般來說，肉毒素所導(dǎo)致的不良反應(yīng)是可逆的，會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)自行消失，術(shù)者可通過嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估、熟練的操作技巧、精確的注射部位及劑量來減少不良反應(yīng)的發(fā)生。治療方面，肉毒素中毒可采取抗毒素和對(duì)癥治療，抗毒素治療旨在綜合循環(huán)中的毒素，要求早期、足量、足療程，時(shí)間窗要求在暴露毒素24 h之內(nèi)，后者根據(jù)具體情況采取特異的處理方法，改善患者癥狀[14]。

本例患者為年輕女性，急性起病，發(fā)病初期臨床表現(xiàn)為眼瞼下垂，于外院查新斯的明試驗(yàn)(+)，入院后結(jié)合患者癥狀、體征及新斯的明試驗(yàn)(+)，誤診為重癥肌無力，按重癥肌無力治療的同時(shí)，肌電圖檢查及重癥肌無力相關(guān)抗體檢查陰性，排除重癥肌無力后再次追問到患者發(fā)病前有肉毒素注射史，結(jié)合頭顱MRI檢查示美容術(shù)后改變，故診斷醫(yī)源性肉毒素中毒，考慮已過抗毒素時(shí)間窗，故予營養(yǎng)細(xì)胞等對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

誤診原因分析：(1)醫(yī)生采集病史不夠仔細(xì)，未詳細(xì)詢問既往相關(guān)病史，患者病區(qū)大多屬重癥肌無力，診治時(shí)思維局限于?？瞥Ｒ姴〉闹R(shí)；(2)肉毒素中毒屬臨床少見病，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)較少，對(duì)其認(rèn)識(shí)不夠深入；(3)肉毒素中毒發(fā)病機(jī)制與重癥肌無力相似，同屬神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞障礙，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，這也是造成誤診的主要原因；(4)隨著住院時(shí)間的延長，肉毒素代謝后癥狀有所好轉(zhuǎn)，與重癥肌無力患者服用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀改善相似，從而誤認(rèn)為是診斷性治療有效；(5)對(duì)肉毒素中毒的診斷缺少必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查，如重癥肌無力患者低頻重復(fù)電刺激可有特征性波幅遞減等。因而出現(xiàn)誤診。

綜上所述，社會(huì)的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步使醫(yī)療美容越來越普遍，對(duì)于那些不愿接受整形手術(shù)的患者，肌肉注射肉毒素憑借臨床安全性和有效性為他們提供了創(chuàng)傷更小、痛苦更輕、起效更快的治療方式。肉毒素在正確注射時(shí)是安全的，但若不恰當(dāng)使用易出現(xiàn)眼瞼下垂等神經(jīng)毒性特有的不良反應(yīng)，且因發(fā)生率低，易誤診為重癥肌無力，臨床上遇到類似病例時(shí)，應(yīng)積極詢問既往相關(guān)病史，這有利于明確診斷和鑒別診斷，并降低誤診發(fā)生率。為了避免這種不良反應(yīng)的發(fā)生，操作者應(yīng)經(jīng)過規(guī)范化的培訓(xùn)，熟練掌握肉毒素相關(guān)適應(yīng)證、不良反應(yīng)及處理知識(shí)，以此來減少患者麻煩。