沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭患者的療效及對(duì)心功能的影響

王可為 馬文凱

慢性心力衰竭是指由心臟發(fā)生各種原因?qū)е滦募∈湛s力和/或舒張功能下降，造成心臟功能性或結(jié)構(gòu)性異常的綜合征[1-2]。有研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)長(zhǎng)期過度激活，加劇心功能及心室重構(gòu)。臨床治療主要以抑制神經(jīng)體液過度激活，減輕心功能惡化，逆轉(zhuǎn)心室重塑為主。沙庫(kù)巴曲纈沙坦為首個(gè)腦啡肽酶及血管緊張素Ⅱ受體雙重抑制劑(dual inhibitor of angiotensin Ⅱ receptor，ARNI)類藥物，由腦啡肽酶抑制劑前體及血管緊張素Ⅱ受體纈沙坦組成，可強(qiáng)化心臟保護(hù)作用，并抑制RAAS系統(tǒng)過度激活[6-7]。同時(shí)，氧自由基在心功能不全發(fā)生及進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，氧自由基生成大于清除，直接作用于心肌細(xì)胞導(dǎo)致心臟興奮—收縮偶聯(lián)破壞，參與了心力衰竭形成和發(fā)展的全過程。沙庫(kù)巴曲纈沙坦于2018年列為臨床心力衰竭治療I類藥物，可明顯減少慢性心力衰竭患者病死率，但國(guó)內(nèi)在沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于慢性心力衰竭治療方面臨床報(bào)道較少。鑒于此，本研究選取我院收治的慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2020年10月洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的慢性心衰患者196例作為研究對(duì)象。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，各98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南(2016)[8]中，關(guān)于射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；②所有患者均自愿接受治療并簽署知情同意書；③年齡≥18歲；④無(wú)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①低血壓〔 收 縮 壓 <90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)〕、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者；②過敏體質(zhì)及對(duì)研究藥物具有過敏史,以及合并腎肝等臟器器質(zhì)性病變；③合并全身性感染性病變、急性心力衰竭；④合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)病變；⑤納入研究前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外、急性心肌梗死，或是心臟搭橋手術(shù)及PCI等治療者；⑥無(wú)法堅(jiān)持完成研究者。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(倫理批號(hào)：2017AE0201)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 入院后所有患者均給予包括醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物、利尿劑、硝酸酯類藥物等抗心衰治療方案。對(duì)照組在抗心衰基礎(chǔ)上給予纈沙坦(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051350)，口服80 mg/d，1次/天。研究組在此治療上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)H20170362)，口服劑量為50 mg/d，2次/天。兩組患者均接治療8周。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療后臨床治療有效率、再次住院率。顯效：臨床癥狀消失，心功能恢復(fù)正?；蚋纳啤?級(jí)；有效：臨床癥狀緩解，心功能改善1級(jí)為有效；無(wú)效：未至上述標(biāo)準(zhǔn)。(顯效+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率[9]；②比較兩組患者治療前后心功能。采用美國(guó)GE LOGIQE9超聲設(shè)備，探頭頻率設(shè)置為2.5～5.0 MHz，取平臥位或左側(cè)臥位連續(xù)監(jiān)測(cè)患者3個(gè)心動(dòng)周期心尖兩腔、四腔切面動(dòng)態(tài)圖像并同步采集心電圖，測(cè)量患者LVEF、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)等心功能指標(biāo);③比較兩組患者治療前后6 min步行距離(6 MWT)、B型鈉尿肽前體(pro-BNP)水平。清晨空腹抽取5 mL血液，3 500 r/min、離心10 min，采用電化學(xué)法對(duì)NT-proBNP的水平進(jìn)行檢測(cè)；④比較兩組患者治療前后的氧自由基指標(biāo)水平。檢測(cè)血清丙二醛(serum malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、人晚期氧化蛋白(human advanced oxidation protein，AOPP)水平。試劑盒購(gòu)自南京建成生物制品公司；⑤比較兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況。采用美國(guó)堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量量表(Kansas City Cardiomyopathy quality of life scale，KCCQ)對(duì)心衰患者易損期生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括軀體受限、癥狀、自我認(rèn)知、社會(huì)功能及生活質(zhì)量5個(gè)維度，23個(gè)問題，滿分為100分，分值越高生活質(zhì)量越好[10]；比較兩組患者治療后不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭暈、低血壓及皮疹)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療有效率及再次住院率 研究組治療有效率高于對(duì)照組，再次住院率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療的有效率、再次住院率比較

2.2 兩組患者治療前后心功能比較 治療前兩組患者LVEF、CI、LVESD、LVEDD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后兩組LVEF、CI較治療前增高，LVESD、LVEDD較治療時(shí)減小(P<0.05)，且研究組治療前后LVEF、CI、LVESD、LVEDD差值高于對(duì)照組對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較

2.3 兩組患者治療前后6 MWT及pro-BNP比較 治療前，兩組6 MWT、pro-BNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組6 MWT較治療前增高(P<0.05)，pro-BNP較治療前降低(P<0.05)，且研究組治療前后6 MWT、pro-BNP差值高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后6 MWT及pro-BNP比較

2.4 兩組患者治療前后氧自由基指標(biāo)比較 治療前兩組血清MDA、SOD、LPO、NO、AOPP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1個(gè)月后兩組MDA、AOPP、LPO水平較治療前降低、SOD、NO水平較治療前增高(P<0.05)，且研究組治療前后MDA、AOPP、LPO差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后氧自由基指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前后KCCQ評(píng)分比較 治療前兩組KCCQ各維度評(píng)分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1個(gè)月后兩組KCCQ各維度評(píng)分較治療前增高(P<0.05)，且研究組治療前后差值高于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后KCCQ各維度評(píng)分比較分)

2.6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

慢性心力衰竭發(fā)病與機(jī)體泵衰竭，造成血流動(dòng)力學(xué)異常密切相關(guān)，臨床治療主要以正性肌力藥物及血管擴(kuò)張劑為主[11-12]，但是心力衰竭患者經(jīng)治療后，1年病死率仍有20%，5年病死率達(dá)50%。因此，尋找治療心衰有效藥物及靶點(diǎn)具有重要臨床意義。近些年，臨床發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭的機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)激活過度，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心功能損害[13]，而這也給心力衰竭臨床治療提供新的思路。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要是由沙庫(kù)巴曲及纈沙坦根據(jù)摩爾比組成，沙庫(kù)巴曲進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)肝酶作用生成LBQ657，LBQ657可有效抑制腦酚酞酶，減少機(jī)體中利鈉肽降解量；纈沙坦具有抑制RAAS功效，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦相互發(fā)揮協(xié)同作用，可明顯逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)、改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、舒張動(dòng)靜脈、利尿利鈉[14-15]。有臨床研究[16-17]證實(shí)，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可將全因死亡率、首次心力衰竭惡化住院率、心血管死亡率、心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)率降低至16%、21%、20%、20%。周紅等[18]報(bào)道了采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行治療后，臨床治療總有效率達(dá)到了93.33%，且NT-proBNP水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示：研究組治療有效率高于對(duì)照組，而且再入院率低于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效提高慢性心力衰竭治療效果，降低了患者再次住院率，與周紅等研究[18]結(jié)果基本一致。

Mapelli等[19]報(bào)道了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者心功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后研究組的心功能LVEF、CI、LVESD、LVEDD指標(biāo)及6 MWT、NT-proBNP水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)研究組KCCQ評(píng)分高于對(duì)照組，提示常規(guī)干預(yù)聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦綜合治療慢性心力衰竭，可有效改善心功能、運(yùn)動(dòng)能力以及生存質(zhì)量，與Mapelli研究[19]結(jié)果基本一致。分析原因在于RAAS激活，可造成炎癥、內(nèi)皮功能障礙及心肌細(xì)胞異常，而沙庫(kù)巴曲能夠?qū)δX啡肽酶，減緩內(nèi)源性利鈉肽降解，進(jìn)而提高了心房鈉尿肽水平，抑制了抑制醛固酮激活，同時(shí)纈沙坦抑制沙庫(kù)巴曲帶來(lái)的血管緊張素Ⅰ、Ⅱ和內(nèi)皮素Ⅰ升高作用，改善心肌重構(gòu)作用，緩解心力衰竭癥狀有關(guān)[20]。綜上，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦相互協(xié)同，能夠減輕心肌肥厚、心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)患者運(yùn)動(dòng)耐力的作用。

慢性心力衰竭可引導(dǎo)心臟舒張及收縮功能異常，即心泵功能減弱，造成心輸出量不足，難以滿足機(jī)體代謝需求，而氧自由基在該過程中具有重要的作用。OFR能直接或者間接作用于機(jī)體心肌細(xì)胞，發(fā)揮改變結(jié)構(gòu)的作用，導(dǎo)致一些列的病理變化過程，例如壞死、變性等[21]。心血管疾病發(fā)生后由于機(jī)體氧自由基代謝異常，可造成心肌收縮及舒張功能紊亂，隨病程延長(zhǎng)及病情加劇可引發(fā)心力衰竭，SOD及MDA均為氧自由基代謝產(chǎn)物，心血管疾病患者上述因子含量發(fā)生異常，可致使心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，引發(fā)心肌細(xì)胞鈣離子超載及線粒體功能損傷，影響心功能[22]。譚濤等[23]報(bào)道了慢性心衰患者采取對(duì)應(yīng)治療后，MDA水平明顯降低、SOD含量顯著增高。氧化損傷可對(duì)機(jī)體血管內(nèi)皮造成較大損傷，氧化應(yīng)激失衡也會(huì)造成心肌細(xì)胞的壞死、凋亡，影響心肌受損修復(fù)，而且心肌重塑、纖維化過程中，氧化損傷作用不可忽視。因此，調(diào)控氧化損傷對(duì)于慢性心力衰竭患者具有重要意義[24]。本研究結(jié)果顯示：治療8周后，兩組患者M(jìn)DA、LPO、AOPP水平均降低，且研究組降低對(duì)照組，而兩組患者SOD、NO含量均上升，研究組高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠抑制氧化應(yīng)激過度激活，有助于清除患者體內(nèi)氧自由基。分析原因在于沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)揮了血管緊張素受體抑制劑及腦咖啡肽相互協(xié)同作用，升高利鈉肽水平，抑制氧化應(yīng)激過度激活，增加患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，提升活性氧量，而活性氧可直接作用于基金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，重塑心室，改善心功能和氧化損傷，綜合應(yīng)用效果較為顯著，促使疾病轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上采取沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭，可有效強(qiáng)化患者心功能，調(diào)節(jié)氧自由基含量，具有較好氧化損傷改善作用，提高了患者步行耐力及生活質(zhì)量，值得推薦。