系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并膝足關(guān)節(jié)骨梗死患者臨床特征分析

趙小娟 汪國(guó)生

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種慢性自身免疫性疾病，可產(chǎn)生多種抗體，與抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，造成器官損害。骨梗死也稱缺血性骨壞死，是多種原因?qū)е鹿墙M織破壞的結(jié)果，表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛、骨骼破壞和功能喪失[1]。骨梗死是SLE患者常見并發(fā)癥，發(fā)病率為10%～15%，梗死可發(fā)生于多個(gè)部位，其中90%的患者表現(xiàn)為股骨頭壞死[1-2]。膝足關(guān)節(jié)骨梗死臨床報(bào)道較少，是SLE患者致殘的重要因素，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。為提高對(duì)SLE合并膝足關(guān)節(jié)骨梗死的認(rèn)識(shí)，本文回顧性總結(jié)了中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院近6年22例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并膝足關(guān)節(jié)骨梗死患者的臨床資料，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)行早期預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年6月至2021年6月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)風(fēng)濕免疫科收治的22例SLE合并膝足關(guān)節(jié)骨梗死患者臨床資料，包括病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及激素用藥情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，明確診斷為 SLE；膝關(guān)足關(guān)節(jié)骨梗死診斷需結(jié)合患者膝足關(guān)節(jié)疼痛臨床表現(xiàn)，且經(jīng)核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)[4]證實(shí)為骨梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性關(guān)節(jié)炎、外傷、骨折、酒精性骨壞死、放療等因素所致骨壞死者。22例SLE合并膝足關(guān)節(jié)骨梗死患者中，女性17例，男性5例；骨梗死診斷年齡為19～63歲，平均(35.5±13.8)歲；病程時(shí)間0.5個(gè)月～18年，平均(6.3±4.9)年。

1.2 方法 對(duì)22例SLE合并骨梗死患者的一般資料(性別、年齡、病程等)、臨床表現(xiàn)(腎損害、關(guān)節(jié)癥狀、皮疹、血液系統(tǒng)損害、發(fā)熱、多漿膜腔積液、雷諾現(xiàn)象等)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、血脂、尿蛋白、血沉、C反應(yīng)蛋白，D-二聚體、自身抗體、補(bǔ)體，淋巴細(xì)胞亞群等)及骨梗死的影像學(xué)特點(diǎn)、用藥情況(激素及免疫抑制劑及生物制劑及抗凝藥)、藥物治療后骨梗死的改善情況等進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)梗死部位多少，將22例患者分為14例多灶性(≥3個(gè))骨梗死組，8例為少部位骨梗死組，比較兩組患者的一般情況(性別、年齡、病程)、治療用藥情況(激素用量、時(shí)間等)、系統(tǒng)損害(內(nèi)臟損害、皮膚、關(guān)節(jié)及血液系統(tǒng)損害的比例)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征與合并癥 22例患者中，膝關(guān)節(jié)壓痛17例，踝關(guān)節(jié)壓痛2例，足關(guān)節(jié)壓痛1例，2例出現(xiàn)下肢疼痛；疼痛以活動(dòng)后加重、休息后緩解。22例患者確診時(shí)均有明確的系統(tǒng)損害(每例患者≥1種)，其中14例(63%)出現(xiàn)狼瘡腎炎，7例(31%)心臟受累，4例(18%)出現(xiàn)胸腔積液，11例(50%)血液系統(tǒng)受累，1例(4%)出現(xiàn)狼瘡腦病，13例(59%)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，16例(72%)皮膚血管受累，2例(9%)出現(xiàn)肌病。SLE起病時(shí)狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)為(11.13±4.18)分。8例患者在確診骨梗死前合并高血壓病，1例合并甲亢，1例合并甲減，1例合并腎靜脈血栓，1例合并下肢靜脈血栓，1例合并肺栓塞。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 22例患者確診骨梗死時(shí)，有11例血紅蛋白減低，6例血小板減低，4例白細(xì)胞減低，3例尿蛋白陽(yáng)性，2例肌酐升高，7例補(bǔ)體C3減低，6例IgG升高，2例患者總膽固醇升高，3例三酰甘油升高，7例極低密度脂蛋白升高，5例血鈣降低。6例抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)陽(yáng)性。22例患者抗核抗體均陽(yáng)性。其中抗RNP抗體陽(yáng)性14例(63%),抗SSA抗體陽(yáng)性14例(63%)，抗SSB抗體陽(yáng)性4例(18%)，抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性6例(27%)，抗SM抗體陽(yáng)性3例(13%)，抗ds-DNA抗體陽(yáng)性7例(31%)，抗著絲點(diǎn)抗體2例(9%)，抗組蛋白抗體6例 (27%)。

2.3 多灶性與少灶性骨梗死患者的比較 本組22例患者中，14例為多灶性(≥3個(gè))骨梗死，8例為少部位骨梗死。多灶性骨梗死與少灶性骨梗死相比，發(fā)病年齡更早(P<0.05)，CRP水平更高(P<0.05)，淋巴細(xì)胞水平更低(P<0.05)。見表1。

表1 多灶性骨梗死與少灶性骨梗死組臨床資料比較

續(xù)表1

2.4 藥物與治療情況 22例患者均有糖皮質(zhì)激素使用史，激素用藥時(shí)間0.5個(gè)月～20 年，平均(7.3±5.4)年；激素最大用量(折合成甲強(qiáng)龍)為40～1 000 mg，平均80(40,382)mg，出現(xiàn)骨梗死時(shí)激素的用量為5～30 mg，平均(10.6±5.8)mg。19例有免疫抑制劑使用史。在出現(xiàn)骨梗死前，5例均長(zhǎng)期服用阿司匹林，1例長(zhǎng)期服用華法林。

22例患者中，2例患者在確診骨梗死的前3個(gè)月即出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛， MRI均提示滑膜炎，予以抗凝擴(kuò)管治療，3個(gè)月后復(fù)查MRI提示骨梗死。所有22例患者確診骨梗死后，病情穩(wěn)定者激素漸減至小劑量維持，同時(shí)給予抗凝擴(kuò)管、補(bǔ)充鈣劑治療，患者關(guān)節(jié)疼痛均明顯改善。但其中4例患者在發(fā)現(xiàn)骨梗死1年后再次復(fù)查MRI，2例患者的梗死面積無(wú)變化，2例患者的骨梗死面積擴(kuò)大。

3 討論

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，最嚴(yán)重的肌肉骨骼并發(fā)癥之一是非創(chuàng)傷性骨梗死[5]。骨梗死常發(fā)展為關(guān)節(jié)破壞和肢體殘疾，股骨頭是狼瘡骨壞死中最常累及的關(guān)節(jié)，膝足關(guān)節(jié)梗死較少見，常為個(gè)案報(bào)道，且癥狀隱匿，易漏診、誤治。一旦病情發(fā)展到晚期并發(fā)生破壞，需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，包括骨移植或髖關(guān)節(jié)置換。

骨梗死確切致病機(jī)制尚未明確。Gladman等[6]通過(guò)對(duì)1 729例的SLE患者研究發(fā)現(xiàn)13.5%患者出現(xiàn)骨梗死，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)為最常受累部位，47%的患者有多個(gè)部位受累，糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致骨壞死的主要因素。日本一項(xiàng)研究[4]顯示，通過(guò)MRI評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)SLE患者髖臼軟骨和股骨頭軟骨影響，發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素的狼瘡患者，髖臼軟骨和股骨頭軟骨T2值均高于健康志愿者。Calvo-Alén等[7]通過(guò)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者糖皮質(zhì)激素的最高日劑量及細(xì)胞毒性藥物的使用與骨壞死的發(fā)生相關(guān)。Nevskaya等[8]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)高劑量皮質(zhì)類固醇的使用、最大和累積劑量、激素沖擊治療和糖皮質(zhì)激素的副作用均與骨壞死的發(fā)生相關(guān)，平均每日劑量和糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間對(duì)骨壞死的發(fā)生沒有影響。楊彩霞[9]報(bào)道了6 例狼瘡合并膝骨梗死患者均為女性，其中5例患者曾使用激素沖擊治療。本研究中，21例患者均使用了激素，這可能與激素引起的細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、凝血功能異常等密切相關(guān)。

本研究中，1例患者在中等劑量激素使用14天后就出現(xiàn)了膝關(guān)節(jié)骨梗死，說(shuō)明SLE患者合并骨梗死除與激素應(yīng)用有關(guān)外，也與原發(fā)病相關(guān)。Nevskaya等[8]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)提示狼瘡的活動(dòng)指標(biāo)，雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、環(huán)磷酰胺均與骨壞死的發(fā)生相關(guān)。自身抗體和其他免疫學(xué)標(biāo)志物不會(huì)誘發(fā)骨壞死，但抗磷脂抗體會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。Li等[11]同樣發(fā)現(xiàn)骨壞死易發(fā)生在疾病活動(dòng)度高，多臟器受累，及頻繁使用免疫抑制劑的狼瘡患者中。Cecchi[12]報(bào)道了1例 37 歲的 SLE 合并抗磷脂抗體綜合征的患者，在深靜脈血栓形成后開始使用維生素K拮抗劑， 2年后患者出現(xiàn)股骨和肩部多灶性骨壞死。該患者接受了雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)及適當(dāng)?shù)目鼓委熀?，在股骨遠(yuǎn)端骨骺和脛骨近端骨骺再次出現(xiàn)多灶性骨梗死，考慮骨梗死與抗磷脂抗有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)22例骨梗死患者在確診狼時(shí)疾病均處于活動(dòng)狀態(tài)，均有多系統(tǒng)累及，多數(shù)患者有免疫抑制劑使用史，部分患者抗心磷脂抗體陽(yáng)性。SLE患者體內(nèi)將有多種抗體共存在，導(dǎo)致血管壁損傷,促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致骨梗死發(fā)生。

本研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)少灶性骨梗死激素使用時(shí)間稍長(zhǎng)，激素最高日劑量、及激素沖擊比例大于多灶性骨梗死，但差異不顯著。張嵩等[10]研究亦發(fā)現(xiàn)狼瘡患者合并單純膝關(guān)節(jié)梗死組激素沖擊治療的比例明顯高于膝關(guān)節(jié)骨梗死合并股骨頭壞死組。Migliaresi等[13]對(duì)69名狼瘡合并骨壞死患者的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SLE患者來(lái)說(shuō)，持續(xù)大劑量類固醇是骨壞死的危險(xiǎn)因素,相反大劑量激素沖擊治療會(huì)降低骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與大劑量激素可迅速抑制狼瘡患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，及降低自身抗體的活性有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)多灶性骨梗死，多為重癥狼瘡，有多系統(tǒng)受累，疾病多處于中重度活動(dòng)狀態(tài)。田娟等[14]同樣也發(fā)現(xiàn)多灶性骨梗死患者起病更重，重癥系統(tǒng)損害更多，ACA 陽(yáng)性比例更高，與本研究結(jié)果相同，但其發(fā)現(xiàn)多灶性骨梗死激素最高日劑量更大，激素沖擊治療比例更高，激素累積劑量大，與本研究結(jié)果不盡相同，有待進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)多灶性骨梗死的年齡較小，這預(yù)示著年輕患者易出現(xiàn)多灶性骨梗死。確診骨梗死時(shí)多灶性骨梗死組的血沉及CRP水平高于少灶性骨梗死組，這可能與多灶性骨梗死組跟死部位較多，體內(nèi)炎癥較重有關(guān)。同時(shí)多灶性骨梗死組的淋巴細(xì)胞水平明顯低于少灶性骨梗死組，提示淋巴細(xì)胞可能對(duì)于骨壞死有保護(hù)作用，但尚需進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)22例患者中，6例患者出現(xiàn)骨梗死前已長(zhǎng)期服用阿司匹林及華法凝治療，但仍出現(xiàn)骨梗死。2例出現(xiàn)骨梗死的患者服用阿司匹林后1年復(fù)查磁共振,骨梗死的面積仍在增加，所以服用抗凝藥并不能阻止骨梗死的發(fā)生及控制骨梗死的進(jìn)展。

綜上所述，SLE合并骨梗死是多因素作用的結(jié)果，易發(fā)生在長(zhǎng)期使用大劑量激素，有多臟器受累，狼瘡疾病指數(shù)高的，抗磷脂抗體陽(yáng)性的狼瘡患者中。其中臟器受累越多，疾病指數(shù)越高，越易出現(xiàn)多部位的梗死。狼瘡患者一旦出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，需警惕骨梗死發(fā)生，及時(shí)完善磁共振檢查。臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷、盡早干預(yù)，可提高疾病預(yù)后。