血清25-羥維生素D和脂聯(lián)素與腦白質(zhì)損傷患者認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

雷霄明, 薛孟周, 夏 彬, 李 晶, 郭平平

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科, 河南 鄭州, 450000)

腦白質(zhì)損傷(WML)又稱腦白質(zhì)病變，主要特征是磁共振成像(MRI)中T2加權(quán)像或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)圖像上呈現(xiàn)為高信號(hào)[1]。近年來(lái), 65歲以上人群的WML患病率很高，為60%～80%[2], 其臨床表現(xiàn)主要為認(rèn)知功能進(jìn)行性下降、步態(tài)異常和大小便功能障礙等。研究[3]顯示，隨著WML的加重，患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率顯著增高，主要特點(diǎn)為起病隱匿和發(fā)展緩慢。因此，早期識(shí)別WML所致認(rèn)知功能障礙，研究其影響因素，尋找其預(yù)測(cè)因子具有一定的臨床意義。維生素D是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的類固醇激素，若缺乏，會(huì)損傷神經(jīng)功能，增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽，參與維持大腦功能的完整性，其在神經(jīng)退行疾病中發(fā)揮的作用已被眾多研究者熟知，且已有研究[5]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能呈顯著正相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于血清25-羥維生素D[25(OH)D]、脂聯(lián)素水平與WML所致認(rèn)知障礙關(guān)系的研究尚不多見(jiàn)。本研究檢測(cè)WML患者血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平并評(píng)估其認(rèn)知功能，分析WML患者血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，旨在探尋WML所致認(rèn)知功能障礙的潛在血液生物標(biāo)志物，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年6月—2022年4月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診及病房收治的112例WML患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡40～75歲者; ② 頭顱MRI檢查結(jié)果符合WML改變者; ③ 能夠配合完成認(rèn)知功能評(píng)估和MRI檢查者; ④ 同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有明確病因的腦白質(zhì)病變(例如多發(fā)性硬化、中毒性腦病等引起的腦白質(zhì)損害)者; ② 合并腦卒中、腦占位性病變、阿爾茨海默病、帕金森病等可能影響認(rèn)知功能的疾病者; ③ 長(zhǎng)期服用影響認(rèn)知功能藥物者，嚴(yán)重精神障礙者; ④ 惡性疾病或嚴(yán)重感染患者; ⑤ 最近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)維生素D或其他影響骨代謝藥物者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào)2022173)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集: ① 一般資料，記錄WML患者的性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史以及是否合并高血壓病、糖尿病等。② 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，采集患者空腹8 h晨起靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清25(OH)D(電化學(xué)發(fā)光法)、脂聯(lián)素(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))、血常規(guī)指標(biāo)和血生化指標(biāo)水平。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估: 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，總分30 分。該量表與教育年限相關(guān)，故教育年限≤12 年時(shí)加1 分，總分<26分則判定為有認(rèn)知功能障礙[6]。根據(jù)MoCA 評(píng)分，將112例WML患者分為認(rèn)知正常組(MoCA評(píng)分≥26分)45例和認(rèn)知障礙組(MoCA評(píng)分<26分)67例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較

認(rèn)知障礙組年齡、合并高血壓病者占比、同型半胱氨酸水平高于認(rèn)知正常組, 25(OH)D、脂聯(lián)素水平低于認(rèn)知正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者性別、文化程度、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病情況以及總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 認(rèn)知障礙組患者血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙組患者血清25(OH)D水平(r=0.732,P<0.001)、脂聯(lián)素水平(r=0.534,P<0.001)均與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)。

2.3 WML患者認(rèn)知功能障礙的影響因素

以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)[年齡、合并高血壓病、同型半胱氨酸、25(OH)D、脂聯(lián)素]為自變量，以WML患者是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、同型半胱氨酸水平、25(OH)D水平、脂聯(lián)素水平是WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素(P<0.05), 即年齡越大、同型半胱氨酸水平越高，血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平越低, WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高。見(jiàn)表2。

表1 2組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平比較

表2 WML患者認(rèn)知功能障礙影響因素的二元Logistic回歸分析

3 討 論

WML是一種常見(jiàn)的腦小血管疾病影像學(xué)類型，主要由慢性腦血管灌注不足引起[7]，可通過(guò)影響白質(zhì)束的完整性損害神經(jīng)可塑性。既往研究[3]已證實(shí)，隨著WML病情的進(jìn)展，患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，因此盡早干預(yù)WML可能會(huì)減緩認(rèn)知功能下降，但WML患者認(rèn)知功能下降的影響因素尚未完全明確。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組WML患者在年齡、合并高血壓病、同型半胱氨酸水平、25(OH)D水平和脂聯(lián)素水平方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析顯示，高齡、同型半胱氨酸水平升高、血清25(OH)D水平偏低、脂聯(lián)素水平偏低是WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。既往研究[8-9]證實(shí)，高齡、同型半胱氨酸水平升高與認(rèn)知障礙存在關(guān)聯(lián)，與本研究結(jié)論一致。

維生素D是一種類固醇激素，而血清25(OH)D被廣泛用作衡量維生素D在體內(nèi)水平的指標(biāo)。研究[10]報(bào)道，全球范圍內(nèi)約半數(shù)以上的中老年人存在維生素D缺乏。一項(xiàng)薈萃分析[11]顯示，低水平維生素D狀態(tài)會(huì)增加阿爾茨海默病和血管性癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。近期研究[12]指出，帕金森患者血清25(OH)D水平顯著低于正常人并與認(rèn)知障礙相關(guān)，推斷25(OH)D可能是診斷帕金森患者認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)記物。本研究中，認(rèn)知障礙組患者的血清25(OH)D水平顯著低于認(rèn)知正常組患者，且與MoCA評(píng)分呈較強(qiáng)正相關(guān)，提示血清25(OH)D可能對(duì)WML患者的認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，進(jìn)一步行回歸分析發(fā)現(xiàn)，低水平維生素D是WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，提示低水平25(OH)D可能參與了WML患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展，但其潛在作用機(jī)制仍不明確。AL-AMIN M等[13]研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平與海馬亞區(qū)體積的減少和結(jié)構(gòu)連接的破壞有關(guān)，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。GOMEZ-PINEDO U等[14]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過(guò)促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的產(chǎn)生而促進(jìn)髓鞘再生。BEYDOUN M A等[15]探討了不同城市成年人樣本中血清25(OH)D水平與腦容量和白質(zhì)完整性的關(guān)系，同時(shí)按性別、年齡、種族和貧困狀況進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D始終與區(qū)域白質(zhì)完整性相關(guān)。相關(guān)研究[16-17]顯示，維生素D還可能通過(guò)抗氧化、抗炎以及上調(diào)γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

脂聯(lián)素是一種可增強(qiáng)胰島素敏感性的內(nèi)源性生物活性多肽，具有抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎等作用[18]。最初，人們認(rèn)為脂聯(lián)素的主要作用只有控制代謝，但后來(lái)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素受體，且其在大腦各個(gè)區(qū)域均有表達(dá)，包括海馬、皮層和下丘腦等[19], 提示脂聯(lián)素可能參與腦內(nèi)多種生理調(diào)控環(huán)節(jié)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告[20]稱，脂聯(lián)素濃度升高的患者在長(zhǎng)時(shí)間的單詞記憶測(cè)試中表現(xiàn)更好，推測(cè)脂聯(lián)素是預(yù)防認(rèn)知障礙的保護(hù)性因素。LIU H等[21]研究表明, 2型糖尿病患者存在認(rèn)知障礙的機(jī)制可能與脂聯(lián)素水平降低有關(guān)，且脂聯(lián)素可作為評(píng)估2型糖尿病患者認(rèn)知障礙程度的指標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)脂聯(lián)素與WML患者認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究極少。本研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素是WML患者認(rèn)知功能的保護(hù)性因素，即脂聯(lián)素水平越低，WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高，故脂聯(lián)素水平下降可在一定程度上預(yù)測(cè)WML患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。脂聯(lián)素與認(rèn)知功能受損之間的關(guān)聯(lián)，通常與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。JIAN M等[22]研究表明，脂聯(lián)素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣蛋白-β寡聚體的炎癥反應(yīng)，脂聯(lián)素缺乏可能會(huì)加重阿爾茨海默病小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。YAN X D等[23]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過(guò)改善三轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病(3xTg-AD)小鼠體內(nèi)突觸可塑性損傷和減輕海馬神經(jīng)炎癥而改善3xTg-AD小鼠的認(rèn)知缺陷。研究[24-26]發(fā)現(xiàn)，在不對(duì)稱頸總動(dòng)脈狹窄小鼠模型中，脂聯(lián)素通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能來(lái)減少慢性低灌注引起的認(rèn)知損傷，且脂聯(lián)素缺乏會(huì)加重海馬依賴性認(rèn)知缺陷，促使神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的活化，加劇神經(jīng)元缺損。

綜上所述，血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平均為WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素，兩者或可成為預(yù)測(cè)WML患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)記物。值得注意的是，本研究為橫斷面研究且樣本量較大，未深入探討血清25(OH)D、脂聯(lián)素水平與WML患者認(rèn)知功能障礙之間的因果關(guān)系，后續(xù)還應(yīng)加大樣本量進(jìn)一步開展更精細(xì)的隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。