血清低氧誘導(dǎo)因子-1α、甲胎蛋白表達(dá)對(duì)肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)后的影響

殷夢(mèng)杰, 戴 鋒, 王 斌, 王曉維, 沈建東, 丁 葦, 付守忠

(江蘇省南通市第三人民醫(yī)院 介入血管科, 江蘇 南通, 226000)

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期肝癌患者的首選治療方式，可有效提高患者的生存率。但部分肝癌患者經(jīng)TACE治療后仍難以獲得完全緩解或部分緩解，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。因此，尋找影響肝癌患者TACE治療預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)，對(duì)治療方案的制訂與調(diào)整尤為必要。作為氧平衡調(diào)節(jié)的重要因子，低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)影響腫瘤基因及細(xì)胞的合成、表達(dá)，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移起重要作用[2]。HIF-1α可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因轉(zhuǎn)錄，增加VEGFmRNA穩(wěn)定性，上調(diào)VEGF及其受體表達(dá)，影響癌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖[3]。甲胎蛋白(AFP)是一種糖蛋白，且是臨床應(yīng)用較為廣泛的標(biāo)志物，肝癌患者接受合理的治療后，血清AFP水平降低[4]。有研究[5]將AFP用于肝癌的診斷且獲益。由此猜測(cè)，血清HIF-1α、AFP的異常表達(dá)可能對(duì)肝癌患者TACE治療預(yù)后造成一定影響。本研究重點(diǎn)觀察血清HIF-1α、AFP水平對(duì)肝癌患者TACE治療預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月南通市第三人民醫(yī)院行TACE術(shù)治療的80例肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]關(guān)于肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; 肝功能Child分級(jí)[7]為A～B級(jí)者; 首次接受TACE治療者; 卡氏(KPS)評(píng)分[8]≥60分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤者; 接受其他抗腫瘤治療者; 嚴(yán)重肝硬化者; 凝血功能異常者; 嚴(yán)重腎功能不全者; 大量腹水者。80例肝癌患者中男60例，女20例; 年齡45～72歲，平均(56.06±5.25)歲; Child分級(jí)為A級(jí)49例, B級(jí)31例; 單發(fā)45例，多發(fā)35例?；颊呒凹覍倬獣员狙芯糠桨?，并簽署知情同意書。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核本研究方案，并批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法

預(yù)后評(píng)估方法: 全部患者均治療2個(gè)周期，并于治療結(jié)束后接受至少1個(gè)月隨訪，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)估所有患者的預(yù)后情況。完全緩解：可測(cè)病灶完全消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至<10 mm, 且維持4周以上；部分緩解：可測(cè)病灶的直徑之和比基線水平減少≥30%, 且維持4周以上；進(jìn)展：以所有可測(cè)病灶直徑之和的最小值作為參照，直徑之和相對(duì)增加≥20%, 且滿足直徑之和的絕對(duì)值增加≥5 mm, 或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：可測(cè)病灶減小的程度未達(dá)到部分緩解，增加的程度也未達(dá)到進(jìn)展。將部分緩解、完全緩解患者作為預(yù)后良好患者，納入良好組(n=46), 其他則納入不良組(n=34)。

基線資料統(tǒng)計(jì)方法: 設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，詳細(xì)統(tǒng)計(jì)2組基線資料。① 一般資料: 性別、年齡、Child分級(jí)(A級(jí)、B級(jí)，將患者的一般狀況、血清白蛋白、腹水、膽紅素、凝血酶原時(shí)間分為3個(gè)層次，分別計(jì)1、2、3分，其中A級(jí)為5～6分，B級(jí)為7～9分)、腫瘤數(shù)目(單發(fā)、多發(fā))、最大腫瘤直徑、腫瘤部位(左半肝、右半肝及左、右半肝)、肝硬化病史(有、無，通過查閱患者病歷資料判斷); ② 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查: 治療前，取患者的空腹肘靜脈血3 mL, 以3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離上層血清，采用日立全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清AFP、HIF-1α水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 預(yù)后情況

80例肝癌患者經(jīng)TACE治療2個(gè)周期且隨訪1個(gè)月時(shí)，完全緩解10例，部分緩解36例，穩(wěn)定27例，進(jìn)展7例。預(yù)后良好46例，占比57.50%, 預(yù)后不良34例，占比42.50%。

2.2 不良組與良好組基線資料比較

不良組血清AFP、HIF-1α水平高于良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組間性別、年齡、Child分級(jí)、腫瘤數(shù)目、最大腫瘤直徑、肝硬化病史、腫瘤部位、AST、ALT、總膽紅素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 肝癌患者TACE治療預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

將肝癌患者TACE治療預(yù)后情況作為因變量(1=不良, 0=良好)，將2.2基線資料中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，逐個(gè)納入進(jìn)行單項(xiàng)Logistics回歸分析，后將P條件放寬至<0.2, 納入符合條件的變量(AFP、HIF-1α)作為自變量(均為連續(xù)變量)，建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α高表達(dá)可能是肝癌患者TACE治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1,P<0.05)。見表2。

表1 不良組與良好組基線資料比較

表2 肝癌患者TACE治療預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

2.4 血清AFP、HIF-1α水平評(píng)估肝癌患者TACE治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)

將肝癌患者TACE治療預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=不良, 0=良好)，將治療前血清AFP、HIF-1α水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α水平預(yù)測(cè)肝癌患者TACE治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70, 預(yù)測(cè)價(jià)值較為理想，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最高。見圖1、表3。

3 討 論

TACE可通過減少、阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧壞死達(dá)到治療目的，可有效延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間。但有研究[10]指出，肝癌患者在接受TACE治療后的1、2、3年生存率分別為61.3%、44.2%、40.5%。本研究結(jié)果顯示, 80例肝癌患者經(jīng)TACE治療2個(gè)周期且隨訪1個(gè)月時(shí)預(yù)后不良34例，占比42.50%, 說明肝癌患者接受TACE治療后仍有較高的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找影響肝癌患者TACE治療預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)十分必要。

AFP屬于糖蛋白，由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，在健康人體內(nèi)含量極低，但當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí), AFP蛋白功能會(huì)恢復(fù)，且隨著病情的加重AFP表達(dá)增加[11]。研究[12]指出, AFP可反映腫瘤內(nèi)在的負(fù)荷及活性大小，可用于評(píng)估治療效果，當(dāng)肝癌患者得到有效的治療后, AFP水平迅速降低。同時(shí)，有研究[13]指出, AFP可用于原發(fā)性肝癌的診斷，且診斷效能較好。HIF-1α作為調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧代謝的關(guān)鍵因子之一，可通過誘導(dǎo)VEGF, 對(duì)新生血管進(jìn)行刺激，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者因組織氧濃度降低，可引起HIF-1α的表達(dá)增高。同時(shí)，有研究[16]指出, HIF-1α的釋放，可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)癌組織生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。由此，猜測(cè)血清AFP、HIF-1α的異常表達(dá)可能對(duì)肝癌患者TACE預(yù)后造成一定影響。本研究結(jié)果顯示，不良組血清AFP、HIF-1α水平均高于良好組。初步說明血清AFP、HIF-1α的異常高表達(dá)可能與肝癌患者TACE治療預(yù)后不良有關(guān)。簡(jiǎn)單分析可能的原因: AFP作為診斷肝癌的特異性標(biāo)志物，其高表達(dá)提示臨床高分期，腫瘤侵襲性高，可能存在血管侵犯及腫瘤高負(fù)荷，直接對(duì)TACE治療效果造成影響，增加患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[17]; 此外, 高表達(dá)AFP可作用于免疫系統(tǒng)，協(xié)助腫瘤逃逸免疫功能，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，因此AFP高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的侵襲、增殖及轉(zhuǎn)移，增加肝癌患者TACE治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[18]。研究[19]報(bào)道稱腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管生成, VEGF有自分泌功能，可刺激癌細(xì)胞增殖，加快腫瘤新生血管速度。而HIF-1α可通過誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，促進(jìn)癌組織增長(zhǎng)，若肝癌患者治療前HIF-1α高表達(dá)，可進(jìn)一步促進(jìn)VEGF的表達(dá)，加快腫瘤進(jìn)展，影響TACE治療效果，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

表3 血清AFP、HIF-1α水平預(yù)測(cè)肝癌患者TACE治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)

為進(jìn)一步證實(shí)血清AFP、HIF-1α表達(dá)對(duì)肝癌患者TACE治療預(yù)后的影響，本研究行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α高表達(dá)可能是肝癌患者TACE治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論。本研究中, ROC曲線結(jié)果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α水平預(yù)測(cè)肝癌患者TACE治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC>0.70, 預(yù)測(cè)價(jià)值較為理想，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最高。上述結(jié)果證實(shí)，血清AFP、HIF-1α高表達(dá)不僅可影響肝癌患者TACE治療預(yù)后，也可能是其TACE治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子。這表明臨床應(yīng)在肝癌患者接受TACE治療前測(cè)定血清AFP、HIF-1α, 針對(duì)上述指標(biāo)高表達(dá)患者，采取積極且合理的治療措施，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，肝癌患者TACE治療預(yù)后不良可能與血清AFP、HIF-1α高表達(dá)有關(guān)，臨床可考慮在治療前測(cè)定其血清AFP、HIF-1α水平，預(yù)測(cè)TACE預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，改善疾病治療現(xiàn)狀。