乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者伴隨癥狀的中醫(yī)證型分布規(guī)律*

師 宇，陳 波，謝 偉，王 斌，陳翱翔，巴東升，楊水仙，張心怡，史麗萍

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，天津 301617；4.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300181；5.天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300181；6.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300181；7.乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300181）

乳腺癌作為全球發(fā)病率第一的癌癥[1]，其中超過70%激素受體呈陽性的乳腺癌患者（也被稱為激素敏感型）在手術(shù)、放化療等治療方式結(jié)束或治療期間需要服用激素類抗腫瘤藥物，即接受內(nèi)分泌治療[2]。隨著乳腺癌患者生存時間的延長，抗腫瘤藥物需要長期服用，這就使藥物不良反應(yīng)的管控成為腫瘤治療過程中重要的工作，故專家建議將內(nèi)分泌藥物不良反應(yīng)列入乳腺癌伴隨疾病[3]。內(nèi)分泌治療的伴隨癥狀會影響患者的治療依從性，增加其治療負(fù)擔(dān)，影響其生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致藥物減量或終止治療，使患者失去治療機會。中醫(yī)藥在治療內(nèi)分泌治療的伴隨癥狀方面取得了一定的療效。但臨床中，內(nèi)分泌治療的伴隨癥狀病因繁多，證型紛雜，缺少統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)。《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[4]乳腺癌部分對乳腺癌內(nèi)分泌治療階段伴隨癥狀的認(rèn)識又過于單一，僅有陰虛內(nèi)熱證1個證型，而中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《腫瘤中醫(yī)診療指南》[5]則缺少對這一階段患者的辨證分型，這給疾病的診斷和治療帶來了一定的困難。故本課題組開展了乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療伴隨癥狀的中醫(yī)證型分布規(guī)律的研究，以期為乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療出現(xiàn)伴隨癥狀的患者提供中醫(yī)辨證施治的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年5月1日至11月30日在天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科及中西醫(yī)結(jié)合科就診的289例女性乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者為研究對象；年齡24～78歲，平均52.6歲；服藥時間最短1個月，最長12年；有明確TNM分期的患者207例，其中0期患者10例，Ⅰ期患者74例，Ⅱ期患者86例，Ⅲ期患者37例；已絕經(jīng)患者132例，未絕經(jīng)患者157例。本研究經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會審批（TJUTCMEC20190009）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。乳腺癌TNM分期參考美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)布的第8版乳腺癌TNM分期[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）女性，年齡＞18歲，符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)提示為激素受體陽性乳腺癌，即ER陽性和（或）PR陽性；（2）正在且僅服用1種內(nèi)分泌藥物的乳腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療＞1個月，且出現(xiàn)伴隨癥狀；（3）當(dāng)前未服用其他激素類藥物、當(dāng)前未行放療、化療、中藥、針灸等治療；（4）資料完整能配合完成問卷調(diào)查者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不能自主回答問卷調(diào)查者；（2）臨床資料不完整；（3）不愿參加本次調(diào)查者；（4）合并有需要治療的嚴(yán)重的原發(fā)疾病，如心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病者；（5）已經(jīng)接受其他治療且內(nèi)分泌治療伴隨癥狀消失者。

1.5 研究方法

1.5.1 制定乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者中醫(yī)證候調(diào)查表 調(diào)查表的內(nèi)容包括患者一般臨床資料和臨床癥狀。一般資料為患者姓名、年齡、住院號、是否接受放療和化療、身高、體質(zhì)量等信息。臨床癥狀參考藥物說明書和《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]中問診部分的內(nèi)容。參考《中醫(yī)量化診斷》[9]中對癥狀輕重程度的分級，將患者出現(xiàn)的伴隨癥狀分為輕、中、重三級。調(diào)查表初稿形成后，在醫(yī)院進(jìn)行小樣本預(yù)調(diào)查，根據(jù)調(diào)查的結(jié)果結(jié)合專家意見對調(diào)查表的內(nèi)容和形式進(jìn)行修改，經(jīng)過多次修改，形成調(diào)查表終稿。

1.5.2 四診信息采集 通過乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者臨床癥狀調(diào)查表和四診儀（天中依脈，型號：Ⅱ-YC-181214-13），收集患者的四診信息。對調(diào)查人員進(jìn)行四診儀的操作和問卷調(diào)查的統(tǒng)一培訓(xùn)。采用面對面的方法對患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查。

1.5.3 證素判定及辨證 將289例乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者的四診信息參照《證素辨證學(xué)》[10]分為病位證素和病性證素，對患者的每一癥狀按提示的證素進(jìn)行加權(quán)求和，以確定各證素的總權(quán)值：總權(quán)值為14～20，該證素屬一級（輕）；總權(quán)值為21～30，該證素屬二級（中）；總權(quán)值＞30，該證素屬三級（重）。主訴癥狀按三級證素權(quán)值計算。取總權(quán)值超過14的證素進(jìn)行有機組合，再根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2部分·證候》[11]規(guī)范證名，對患者中醫(yī)證型進(jìn)行歸納。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，按照每個癥狀的相關(guān)性大小進(jìn)行客觀分類，采用聚類分析方法，結(jié)合《證素辨證學(xué)》中的辨證方法，對聚類的癥狀賦分，進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，歸納證型；根據(jù)患者主訴，依據(jù)《證素辨證學(xué)》中的辨證方法，對289例患者的四診信息賦分，進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，歸納證型。

2 結(jié) 果

2.1 四診信息聚類分析結(jié)果 四診信息中醫(yī)癥狀較為分散，故選擇頻率＞5%的癥狀進(jìn)行變量聚類，聚為2～7類，根據(jù)專家意見和樹狀圖聚類結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聚類歸為4類時，符合臨床現(xiàn)狀。聚類分析樹狀圖見圖1，聚類結(jié)果見表1。

圖1 患者四診信息聚類分析樹狀圖

表1 聚類分析結(jié)果

2.2 中醫(yī)證型分布情況 根據(jù)患者四診信息聚類分析，結(jié)合《證素辨證學(xué)》和專家意見，上述患者四診信息主要涉及的病位、病性證素；對聚類結(jié)果進(jìn)行證型歸類，主要證型為氣虛濕阻證、心陰虧虛證、肝郁氣滯證、腎陰虧虛證。（見表2）

表2 中醫(yī)證型分布

2.3 中醫(yī)證素分布情況 對289例患者的癥狀逐一提取，共獲得證素21個，其中病位證素9個，病性證素12個。病位證素中筋骨出現(xiàn)的頻率最高，其次為心、肝、腎、脾、表、心神、肺、胃。（見表3）病性證素中陽虛出現(xiàn)的頻率最高，其次為氣虛、濕、陰虛、寒、血虛、氣滯、血瘀、不固、陽亢、痰、水停。（見表4）

表3 病位證素頻數(shù)分布表

表4 病性證素頻數(shù)分布表

2.4 基于患者主訴的中醫(yī)證型分布 根據(jù)臨床調(diào)研，患者主訴排在前四位的依次為關(guān)節(jié)疼痛、潮熱汗出、不寐、乏力，其中關(guān)節(jié)疼痛的患者證型較為集中，辨證為筋骨濕阻證64例、筋骨寒濕證39例、筋骨血瘀證20例；潮熱汗出的患者證型復(fù)雜，主要以肝陰虛證為主（40例），占以潮熱汗出為主訴患者的47.1%；不寐患者證型分為三類，心陽虛證5例，心神陰虛證12例，心神氣陰兩虛證5例；乏力患者涉及多個臟腑，但均為虛證。（見表5）其余38例患者主訴繁多，證型紛雜，不列入表5。

表5 基于患者主訴的中醫(yī)證型分布情況

3 討 論

乳腺癌內(nèi)分泌治療是通過影響雌激素的分泌或轉(zhuǎn)化，阻斷激素依賴型乳腺腫瘤生長的途徑，減慢或使癌細(xì)胞停止生長[12]。內(nèi)分泌藥物治療方式主要包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑及孕激素類似物等，長期使用副作用明顯。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的伴隨癥狀可能與藥物類型相關(guān)，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑易出現(xiàn)潮熱、不寐、月經(jīng)先后無定期等癥，芳香化酶抑制劑最常見的癥狀為關(guān)節(jié)疼痛或僵硬等，這些伴隨癥狀出現(xiàn)的原因都與雌激素水平受到影響相關(guān)[13-15]。乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療的伴隨癥狀在中醫(yī)學(xué)中沒有確切的病名，其主要癥狀如神疲乏力、不寐、烘熱汗出、下肢畏寒等與“經(jīng)斷前后諸證”類似[16]。內(nèi)分泌藥物引起腎-天癸-沖任-胞宮軸的平衡失調(diào)、臟腑失和是內(nèi)分泌治療伴隨癥狀的主要病機[17]。

辨證論治是中醫(yī)診療疾病的特色和優(yōu)勢。根據(jù)患者的癥狀、年齡、性別等因素制定不同的治療方案，是典型的個體化診療方法。由于各種因素的影響，疾病病理表現(xiàn)不盡相同，但疾病的某些特征在發(fā)生發(fā)展的過程中依舊存在規(guī)律。辨證論治所得的具體證型，也是共性與個性特征的統(tǒng)一體，體現(xiàn)了“同病異治”或“異病同治”的原則[18]。正如乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療的患者，其伴隨癥狀有相似的癥狀群，但表現(xiàn)于每一個患者身上又不盡相同。蔣士卿認(rèn)為內(nèi)分泌藥物會影響肝、脾、腎三臟，虛、郁、痰是內(nèi)分泌治療伴隨癥狀的基本病機[19]。宋愛莉認(rèn)為內(nèi)分泌治療藥物能改變?nèi)梭w自身調(diào)節(jié)激素水平的能力，會損害先天之本，導(dǎo)致腎氣虧虛，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)[20]。臟腑失衡、癌毒互結(jié)是發(fā)病之本[20]。吳良村認(rèn)為乳腺癌內(nèi)分泌治療伴隨癥狀主要責(zé)之于陰虛，陰虛則燥熱，可總結(jié)為陰虛肺熱為輕、氣陰兩虛為中、肝腎陰虧為重[21]。

聚類分析是中醫(yī)證候?qū)W研究的常用分析方法[22]，可以將復(fù)雜多樣的中醫(yī)證候進(jìn)行分析歸類，客觀地展現(xiàn)成果。但聚類的結(jié)果仍需與臨床現(xiàn)狀進(jìn)行對比，從而判斷聚類的結(jié)果與臨床表現(xiàn)是否契合。本研究對289例患者的四診信息進(jìn)行聚類分析，再根據(jù)《證素辨證學(xué)》中對每個癥狀的賦分進(jìn)行統(tǒng)計，得到每一類癥狀的主要病位和病性證素，根據(jù)證素得分的高低進(jìn)行組合，歸納出每一類癥狀的證型。證型分別為氣虛濕阻證、心陰虧虛證、肝郁氣滯證和腎陰虧虛證四類。其中氣虛濕阻證的患者最多。聚類分析的結(jié)果取決于變量的選擇，289例患者中大多都具備判定為氣虛和濕這兩個證素的癥狀，這說明手術(shù)、放療、化療及藥物等多種因素會明顯損傷人體氣血，所以有超過半數(shù)患者的證型被歸為氣虛濕阻證。乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者主要以虛證為主。

聚類分析結(jié)合《證素辨證學(xué)》得到的結(jié)果，未能考慮到患者主訴，賦分不能體現(xiàn)主癥和兼癥的差別，對辨證結(jié)果有一定影響。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“急則治其標(biāo)，緩則治其本”。關(guān)節(jié)疼痛、潮熱汗出、不寐和乏力是患者亟待解決的癥狀，也就是“標(biāo)”。本研究從主訴出發(fā)，通過《證素辨證學(xué)》中對主癥和兼癥賦分的差別，得到基于患者主訴的病位、病性證素，再根據(jù)患者主訴組合證素。結(jié)果顯示，以關(guān)節(jié)疼痛為主訴的患者中醫(yī)證型為筋骨濕阻證、筋骨寒濕證和筋骨血瘀證；以潮熱汗出為主訴的患者主要證型為肝陰虛證；以不寐為主訴的患者主要證型為心神陰虛證；以乏力為主訴的患者主要證型為脾陽虛證。乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療伴隨癥狀涉及病位廣泛，病性復(fù)雜，其中病位以筋骨為主，病性以陽虛、氣虛為主，這也符合臨床中患者的實際情況。如關(guān)節(jié)疼痛的同時還伴有畏寒、乏力的表現(xiàn)。證素辨證體系，具有執(zhí)簡馭繁的特點，能更客觀、準(zhǔn)確地反映疾病性質(zhì)，從而提高臨床辨證論治的準(zhǔn)確性[23]。

《脈訣匯辨》曰：“腎為藏腑之本，十二脈之根呼吸之本，三焦之源，而人資之以為始者也。”腎為生命之元始，呼吸之根本；腎氣又是其生理活動的物質(zhì)基礎(chǔ)和動力來源。內(nèi)分泌治療藥物可損傷腎中精氣[24]，使腎中陰陽失和，臟腑失調(diào)，導(dǎo)致疾病發(fā)生。腎藏精，主骨生髓，腎精充盛則骨健有力，腎精受損，則骨弱苦病。正如本研究中289例患者中123例以關(guān)節(jié)疼痛為主訴。患者多以虛為主，但在關(guān)節(jié)疼痛中表現(xiàn)出實為主的特征，這是內(nèi)分泌治療藥物損傷人體正氣，正虛生邪或正虛感邪所致。其中濕、寒、瘀為最常見之病邪[25]。以不寐為主訴的患者主要證型為心神陰虛證。心主血脈而藏神，從手術(shù)到藥物治療，無不耗傷精血。精血受損則心神失養(yǎng)，神不內(nèi)守則夜臥不寐?！瓣幪撋鷥?nèi)熱”（《素問·調(diào)經(jīng)論篇》），以潮熱汗出為主訴的患者主要證型為肝陰虛證?！芭右愿螢橄忍臁保ā杜R證指南醫(yī)案·調(diào)經(jīng)》），乳腺癌患者術(shù)后氣血虧虛，加之情志憂思郁怒，導(dǎo)致肝失疏泄，郁而化火，耗傷肝陰，繼而發(fā)病[26]。《素問·痿論篇》曰：“脾主身之肌肉”，乏力為主訴的患者以脾陽虛為主。內(nèi)分泌治療藥物損傷脾胃功能，脾失健運，則水谷精微生成和輸布障礙，導(dǎo)致肌肉失養(yǎng)，故而乏力。正如《素問·太陰陽明論篇》所言：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣以日衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉?！?/p>

綜上所述，乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者的伴隨癥狀繁多，病因復(fù)雜。聚類分析的結(jié)果從整體出發(fā)，可以大致歸納出每一類癥狀的證型，對于臨床的辨證施治有一定的指導(dǎo)意義，但未能關(guān)注到患者個體需求。臨床辨證需依據(jù)患者的主訴分清主次，精準(zhǔn)辨證，依據(jù)《證素辨證學(xué)》對每位患者進(jìn)行辨證而總結(jié)的結(jié)果，對臨床辨證施治更具指導(dǎo)意義。腫瘤的治療要以患者為中心，在生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式下，充分尊重每一位患者，正確處理治療疾病與管理患者的關(guān)系，首先解決患者亟待解決的問題，對患者做出整體評價和個體化干預(yù)計劃[27]。本研究因時間、地點所限，納入病例不足且有一定局限性，可能會影響研究結(jié)果。后續(xù)可實施多地區(qū)、大樣本量的研究，進(jìn)一步明確乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療伴隨癥狀的證型分布規(guī)律，為中醫(yī)的辨證施治提供更可靠依據(jù)。