1例甲氨蝶呤合用左亞葉酸鈣致腎功能異常病例分析

李鳳婷，王條敏

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是少見類型的非霍奇金淋巴瘤，好發(fā)于老年人，90%以上患者的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤，臨床主要表現(xiàn)為顱內占位，引起頭痛、運動障礙、神志異常等癥狀[1］。中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南指出，初治患者身體一般狀況良好、能耐受全身治療的方法分為誘導緩解、鞏固治療、維持治療3個階段，其中誘導緩解階段Ⅰ級推薦大劑量甲氨蝶呤的全身化療（1類）。大劑量甲氨蝶呤（≥3.5 g/m2）可有效通過血腦屏障，是治療PCNSL最有效的藥物[2］，使用劑量可達到8 g/m2[3］，但至少為3 g/m2快速輸注（2～4 h）是很重要的[4］。本病例采用MT+R方案（甲氨蝶呤+替莫唑胺+利妥昔單抗），經(jīng)過第1個療程化療后患者的估算腎小球濾過率（eGFR）稍有下降，后繼續(xù)進行原劑量的第2，3個療程和減量的第4個療程化療，出現(xiàn)了eGFR的持續(xù)下降，4個療程化療后腎功能檢查提示為慢性腎臟病4期，調整治療方案并加用改善腎功能的藥物，患者的eGFR有所好轉，但仍處于慢性腎臟病3期。在此通過對患者腎功能變化情況、自身基礎疾病、腫瘤疾病進展、化療藥物因素、解毒方式分析此病例腎功能出現(xiàn)異常的可能原因，為醫(yī)師、臨床藥師提供參考，促進此類患者的臨床安全、合理用藥。

1 臨床資料

1.1 基本情況

患者，男，68歲，體表面積1.66 m2。2021年9月2日，行右側腦室旁、顳葉喉部腫瘤切除術，病理結果為（右側顳葉）彌漫大B細胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源。免疫組化結果示：ALK（-），Acl-2（60%+），CD10（-），CD15（-），CD20（+），CD21（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CD79α（+），C-myc（40%+），cyclin D1（-），EBER（-），Ki-67（80%+），MUM-1（+），P53（+），PAX-5（+），EMA（-），GFAP（-），S-100（-）。9月14日行骨髓穿刺，涂片及白血病分型結果提示未見典型淋巴瘤細胞。既往有高血壓史10+年，口服苯磺酸氨氯地平片2.5 mg、每日1次，血壓控制可；2型糖尿病史9年，三餐前皮下注射門冬胰島素6 U，睡前皮下注射甘精胰島素12 U，空腹血糖波動在8～10 mmol/L范圍內。余無特殊。

1.2 放療/化療情況

2021年9月13 日至2022年5月5日，共入院8次治療。初始治療方案為MT+R方案，給予利妥昔單抗375 mg/m2d0，甲氨蝶呤3.5 g/m2d1，替莫唑胺膠囊150 mg/m2d1～d5。放療/化療藥物的用法用量見表1；6個療程治療后調整為三聯(lián)藥物鞘內注射和放化療同步（見表2）。

表1 放療/化療時間及用藥情況Tab.1 Time and medication of radiotherapy/chemotherapy

表2 三聯(lián)藥物鞘內注射和放化療同步時間及用藥情況Tab.2 Treatment time and medication of triple-drug intrathecal injection，radiotherapy and chemotherapy synchronization

1.3 大劑量甲氨蝶呤（HD MTX）常規(guī)解毒情況

3.5 g/m2甲氨蝶呤的用法屬大劑量用法。藥品說明書指出，大劑量應用時必須應用甲酰四氫葉酸進行解毒。甲酰四氫葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨蝶呤競爭進入細胞內，該解救方法可在HD MTX應用時保護正常組織細胞免受損害。甲氨蝶呤在0～24 h內使用完成，左亞葉酸鈣在第36小時首次給藥，分別于42，48，54，60，66，72 h時給藥維持。該患者在化療過程中進行的常規(guī)水化、堿化及解毒劑的用法用量見表3。第5個療程開始未使用HD MTX和相對應解毒措施。

表3 水化、堿化、解毒劑的用法用量Tab.3 Usage and dosage of hydration，alkalization and antidotes

1.4 改善腎功能措施及病情轉歸

根據(jù)患者第4個療程化療后腎功情況調整治療方案，停用HD MTX靜脈給藥，改為鞘內注射及放療，并口服復方α酮酸片3片、尿毒清顆粒5 g、腎衰寧5 g，每日3次，改善腎功能，其余繼續(xù)維持原方案降血壓、降血糖治療。2022年4月22日，PET-CT示：腦淋巴瘤術后及放化療后，現(xiàn)右側顳枕葉腦軟化灶形成，周圍見水腫影，未見異常氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高灶，提示腫瘤活性受抑制。多維爾評分為1分。4月26日復查腦脊液未見淋巴瘤細胞，口服來那度胺15 mg，每日1次，d1～d21，q28 d，維持治療。5月1日，患者的eGFR回升至53.21 mL/（min·1.73m2），提示腎功能好轉，繼續(xù)隨訪。

1.5 血壓及腎功能情況

每療程治療前后，對患者的血壓和腎功能進行了檢查，以評估其腎功能及能否繼續(xù)化療，血壓變化見表4，腎功能變化見表5。

表4 患者治療期間血壓變化情況Tab.4 Changes of blood pressure of the patient during the treatment

表5 患者治療期間腎功能變化情況Tab.5 Changes of renal function of the patient during the treatment

2 討論

2.1 患者腎功能變化情況

根據(jù)慢性腎臟?。–KD）篩查診斷及防治指南[5］，腎小球濾過率（eGFR）在60～89 mL/min屬CKD 2期，表示腎功能輕度減退，eGFR在30～60 mL/min屬CKD 3期，表示腎功能中度減退；eGFR在15～30 mL/min屬CKD 4期，表示腎功能重度減退；eGFR＜15 mL/min屬CKD 5期，表示腎衰竭。評估CKD進展時，eGFR分期改變，且eGFR較基線值下降≥25%。檢查eGFR下降速率持續(xù)大于每年5 mL/（min·1.73 m2），CKD快速進展。因醫(yī)院使用的檢測儀器型號與國際標準不同，故在不同檢驗環(huán)境下采用的標準有區(qū)別，將eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）作為正常的臨界值。通過對該患者eGFR數(shù)值的評估，治療初期eGFR為71.16 mL/（min·1.73 m2），評估為腎功能正常，可以化療。經(jīng)過4個療程化療后，eGFR呈下降趨勢，2022年12月7日降至19.06 mL/（min·1.73 m2），達到CKD 4期標準，且eGFR下降速率超70%，遠超過CKD快速進展的范疇，表明近期患者除原有因素外，有其他因素引起其腎功能迅速下降。經(jīng)過臨床醫(yī)師和臨床藥師對用藥過程的討論，考慮引起腎功能異常可能是化療藥中的甲氨蝶呤，撤去靜脈用HD MTX并加用改善腎功能的藥物后，后續(xù)治療中復查腎功能顯示，2021年12月28日至2022年5月1日的eGFR呈上升趨勢。

2.2 患者自身因素

2.2.1 高血壓是否具有罹患慢性腎臟病風險

腎臟通過血管活性激素的分泌和調節(jié)水電解質平衡來調節(jié)血壓，是重要的高血壓調節(jié)器官，高血壓腎病的發(fā)病因素及發(fā)病機制錯綜復雜?？赏ㄟ^患者的血壓和尿酸水平來預測發(fā)生高血壓腎病的相關性。朱棟棟等[6］的研究提示，高血壓患者的尿酸升高與腎功能受損有關，是高血壓腎病的危險因素，尿酸可作為有效指標用于高血壓患者的危險分層。該患者的尿酸2021年9月13日為380.4μmol/L，9月25日為268.9μmol/L，均在正常范圍內，提示暫時沒有發(fā)生高血壓腎病的危險。且患者9月13日、10月11日、12月2日的血壓分別為142/83，130/71，138/83 mmHg，血壓控制尚穩(wěn)定，不支持短期2021年9月13日至2021年12月7日高血壓腎病進展，認為患者的高血壓為不良反應因素之一。

2.2.2 糖尿病是否具有罹患慢性腎臟病風險

CKD起病隱匿，僅表現(xiàn)為肌酐、尿素氮、尿酸、尿蛋白等異常，但無明顯癥狀；當患者出現(xiàn)明顯癥狀而就醫(yī)時，腎功能損傷已嚴重，會快速進展至終末期腎病，2型糖尿病是CKD的重要危險因素[7］，2型糖尿病患者的糖代謝紊亂發(fā)生在臨床期前，表現(xiàn)為較高的空腹血糖水平，機體在高糖狀態(tài)下可以激活血管緊張素D、血管內皮生長因子、活性氧、糖基化終末產(chǎn)物等多種腎臟活性物質，從而引起腎小球內皮細胞的功能障礙，促進腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。該患者的空腹血糖一直控制在8～10 mmol/L，9月13日和25日的腎功能檢查顯示尿酸、eGFR均正常，且eGFR≥70 mL/（min·1.73 m2），而10月11日出現(xiàn)肌酐、尿酸、eGFR變化異常，能在短期（9月25日至10月11日）內出現(xiàn)eGFR變化絕對值達22.25 mL/（min·1.73 m2）的波動，不認為血糖與eGFR的變化有關聯(lián)，但也不能排除應激狀態(tài)下對腎功能的影響，可評價為不良因素。

2.2.3 是否為腫瘤進展及其他疾病所致慢性腎臟病

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細胞淋巴瘤主要臨床表現(xiàn)為顱內占位，引起頭痛、運動障礙、神志異常等癥狀，少部分患者表現(xiàn)為脊髓及神經(jīng)根病變[8］，對腎臟的影響暫無相關文獻支持，故可排除該腫瘤對腎功能的影響。

2.3 甲氨蝶呤與腎功能不全發(fā)生的相關性

甲氨蝶呤是抗代謝類抗腫瘤藥物，通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮細胞毒作用。二氫葉酸還原酶能將葉酸還原成四氫葉酸，從而導致DNA合成及細胞增殖受干擾，產(chǎn)生抗腫瘤作用，當大劑量靜脈給藥時適宜用5%葡萄糖溶液稀釋，該患者用的溶劑是0.9%氯化鈉溶液，對藥物穩(wěn)定性有影響。藥代動力學指出，甲氨蝶呤在腎臟可滯留數(shù)周，主要通過腎臟排泄，大約41%在第1個6 h內以原型通過尿液排泄，24 h內為90%，腎功能不全嚴重影響甲氨蝶呤排泄，在腎功能不全患者或有危險因素條件下，應慎用或下調劑量。目前，臨床對于HD MTX化療后有無毒性反應有一個認同標準[9］：給藥后甲氨蝶呤24 h的血藥濃度＞10μmol/L，48 h血藥濃度＞1μmol/L，72 h血藥濃度＞0.1μmol/L，當腎功能損傷時甲氨蝶呤的排泄會減少，其不良反應在泌尿生殖系統(tǒng)可表現(xiàn)為腎功能衰竭、排尿困難、氮質血癥、膀胱炎等，明確指出該藥可導致腎功能衰竭，武卓等[10］報道了1例HD MTX導致腎功能損傷，程道海等[11］報道了1例HD MTX致急性腎功能衰竭。除了大劑量，臨床也見小劑量甲氨蝶呤發(fā)生急性腎功能不全的報道[12］。通過對該例患者甲氨蝶呤引起腎功能異常的不良反應Naranjo評分，總分為8分（見表6），表示患者使用的甲氨蝶呤很可能是導致其腎功能異常的原因。

表6 患者甲氨蝶呤致腎功能異常不良反應Naranjo評分Tab.6 Naranjo score of patients with renal dysfunction caused by methotrexate

值得注意的是，左亞葉酸鈣不是化療方案中的藥物，該患者治療過程中停用HD MTX后同時取消左亞葉酸鈣，單獨評價HD MTX或左亞葉酸鈣的腎毒性可能會忽略另一個藥物的相同作用。廖必才[13］指出，HD MTX為5 g/m2時，亞葉酸鈣的劑量為每次15 mg/m2，每6 h 1次，亞葉酸鈣總解毒劑量低于甲氨蝶呤總量的10%，患者體表面積為1.66 m2，亞葉酸鈣用量為每次24.9 mg。藥品說明書指出，亞葉酸鈣為四氫葉酸的5-甲酰衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左亞葉酸，亞葉酸有2個手性中心，理論上有4種對映異構體，但目前合成的亞葉酸鈣過程中所用的是L-谷氨酸，由于亞葉酸鈣是[6S］-LV和[6R］-LV等量混合而成的外消旋體，故只有2種對映異構體[14］。提示亞葉酸鈣與左亞葉酸2∶1的作用效果是相當?shù)模瑩Q算成左亞葉酸鈣的劑量為每次12.45 mg。當甲氨蝶呤為4.5 g時，左亞葉酸鈣的總量為250 mg，該患者左亞葉酸鈣的首劑用量為50 mg，后改為單次25 mg，單次用量超過文獻的推薦用量，總量未超過，但高劑量左亞葉酸鈣解毒方法文獻報道較少，需考慮對腎臟的影響。第4個療程化療方案中甲氨蝶呤已減量為3.5 g，但左亞葉酸鈣的用法用量未作調整，臨床藥師提醒應重新計算總量，未被采納。亞葉酸能抵消甲氨蝶呤的毒性，但藥品說明書明確提示左亞葉酸鈣的藥品不良反應包括急性腎功能不全（如嚴重腎功能損害），過量的左亞葉酸會增加藥品不良反應。提示甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣都有導致腎功能減退的可能性。當調整用藥，停用甲氨蝶呤、左亞葉酸鈣，同時加用改善腎功能的藥物后，eGFR的回升證明了這一點。故甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣都是該患者出現(xiàn)腎功能異常的原因。

HD MTX解毒的常規(guī)方法為給予亞葉酸鈣、水化（3 L/d），并用碳酸氫鈉堿化尿液，沒有其他可以選擇的治療手段。該患者前4個療程化療后都用了水化、堿化、左亞葉酸鈣等解毒方式，水化時間和總量也不一樣，水化時間分別為14，10，9，6 d，水化時間短可能未達到清除藥物毒性的作用，水化時間長會加重腎臟的負擔。本研究結果顯示，48 h以后甲氨蝶呤血藥濃度與其給藥劑量無關；藥品不良反應的發(fā)生率和嚴重程度與甲氨蝶呤劑量無顯著相關性；72 h甲氨蝶呤血藥濃度＞0.1μmol/L者，繼續(xù)解毒至安全濃度以下，藥品不良反應的發(fā)生率及嚴重程度無顯著增加。故及時測定甲氨蝶呤血藥濃度無必要性[15］。該患者未測定甲氨蝶呤的血藥濃度，假設72 h甲氨蝶呤血藥濃度＞0.1μmol/L，增加水化時間就沒有意義，藥師認為應做到水化方式統(tǒng)一，盡量在有甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測的情況下指導水化時間，避免跨度4～14 d的治療方式。

2.4 小結與體會

通過分析，患者使用HD MTX化療后進行左亞葉酸鈣解毒醫(yī)囑，出現(xiàn)eGFR的持續(xù)降低，去掉HD MTX及左亞葉酸鈣解毒并加用改善腎功能的藥物后，腎功能好轉，通過綜合分析，患者的腎功減退很有可能是甲氨蝶呤聯(lián)用左亞葉酸鈣引起的，其中患者自身的高血壓和糖尿病病史也是一個背景因素；對于有基礎疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。┗颊撸褂肏D MTX化療、左亞葉酸鈣解毒時臨床藥師應恰當進行合理用藥干預，特別是藥物用量，做好腎功能監(jiān)護、藥學監(jiān)護和用藥教育，告知臨床醫(yī)師做好合理的水化方式及左亞葉酸鈣用量，有助于避免對腎功能的不良影響。在本病例的就診過程中，臨床藥師及時關注到患者腎功能的變化，并協(xié)助臨床醫(yī)師調整用藥方案，發(fā)揮了臨床藥師的藥學監(jiān)護作用。但由于未進行甲氨蝶呤血藥濃度的監(jiān)測，不能更直觀地進行左亞葉酸鈣劑量及頻次的調整，最后從患者腎功能的變化來推斷甲氨蝶呤和左亞葉酸鈣致慢性腎臟病的相關性。根據(jù)控制尚平穩(wěn)的血壓和血糖對腎功能的背景影響，結合文獻分析判斷該病例的腎功能異常由甲氨蝶呤聯(lián)用左亞葉酸鈣引起是科學、合理的。