替莫唑胺臨床應(yīng)用進(jìn)展*

張閃閃，趙紫楠，高 峰，朱云珊，金鵬飛△

（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室＜北京醫(yī)院＞，北京 100730；2.聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017）

替莫唑胺（TMZ）是首個(gè)口服有效的咪唑并四嗪類抗腫瘤藥物，化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d］1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺。1999年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性間變性星形細(xì)胞瘤（AA）的治療，同年歐盟也批準(zhǔn)其用于治療復(fù)發(fā)性AA和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），2005年歐美批準(zhǔn)用于治療新診斷的GBM。TMZ于2008年在中國獲批上市，主要用于新診斷的及常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的GBM或間變性AA的治療。文獻(xiàn)[1-4］綜述了TMZ的臨床應(yīng)用進(jìn)展，但所納入文獻(xiàn)時(shí)間較早或所涉及適應(yīng)證有限，不能代表目前的臨床應(yīng)用研究情況。在此，對TMZ近年來的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其臨床用藥提供參考。

1 腦膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤為腦內(nèi)常見腫瘤，占腦腫瘤的1/2以上，其中以AA和GBM的惡性程度較高，且其復(fù)發(fā)率和病死率均高[5］。臨床主要治療方法是在手術(shù)治療基礎(chǔ)上輔以放射治療（簡稱放療）和化學(xué)治療（簡稱化療），但復(fù)發(fā)快。目前，腦膠質(zhì)瘤的治療采用單藥和多藥聯(lián)用的化療方案，其中TMZ應(yīng)用最廣泛。大量臨床研究表明，TMZ單藥及TMZ同步放化療加TMZ輔助治療對新診斷的GBM及常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的GBM和AA等頑固性腫瘤的臨床療效和安全性較好[6-11］。因此，國內(nèi)外指南[12-13］共同推薦TMZ同步放化療加TMZ輔助治療為膠質(zhì)瘤術(shù)后一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

GBM發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，50%的GBM患者年齡不低于65歲[14］。老年患者的基礎(chǔ)情況較復(fù)雜，且對手術(shù)、化療、放療等治療手段的耐受性低于普通患者，導(dǎo)致高齡GBM患者的預(yù)后更差。有研究發(fā)現(xiàn)，與單純短程放療相比，短程放療聯(lián)合TMZ化療能延長老年GBM患者的生存期，提高存活率，且總體耐受性良好[15-17］。國內(nèi)外指南[18-19］共同推薦TMZ和/或放療作為年齡大于70歲GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

近年來，隨著對腦膠質(zhì)瘤分子機(jī)制研究的深入，越來越多的靶向藥物應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的治療，貝伐珠單抗、瑞戈非尼、替西羅莫司等靶向治療藥物在腦膠質(zhì)瘤的治療中均已取得了一定的進(jìn)展。研究顯示，與TMZ相比，多數(shù)靶向藥物對預(yù)后改善有限，但療效欠佳[20-21］。

2 垂體腺瘤（PA）及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

2.1 PA

PA為顱內(nèi)常見良性腫瘤，多數(shù)患者可通過手術(shù)切除或藥物治療而治愈。少部分PA患者對手術(shù)、放療及藥物治療均不敏感，腫瘤會繼續(xù)增大，被稱為難治性PA；如進(jìn)一步出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即為垂體腺癌（PC）[22］。難治性PA和PC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法目前尚不明確，主要包括手術(shù)切除、放療及TMZ。歐洲內(nèi)分泌協(xié)會《垂體腺瘤和垂體腺癌診治指南》[23］、《中國難治性垂體腺瘤診治專家共識（2019）》[24］共同推薦TMZ作為難治性PA和PC的一線化療藥物。但目前國內(nèi)TMZ的藥品說明書中尚未列入該適應(yīng)證。研究表明，難治性PA患者對TMZ的耐受性良好，最常見的并發(fā)癥為乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，一般通過降低TMZ劑量或延遲治療周期可獲得好轉(zhuǎn)而繼續(xù)治療[25］。

2.2 泌乳素瘤

泌乳素瘤為常見功能性垂體腺瘤，占功能性垂體腺瘤的47%～66%，常因過多分泌泌乳素引起女性閉經(jīng)、泌乳、性欲減退及男性性功能障礙等癥狀，腫瘤增大還會出現(xiàn)頭痛、視力減退、視野缺損和其他顱神經(jīng)功能障礙等癥狀[26］。多巴胺受體激動(dòng)劑為大多數(shù)泌乳素瘤的首選治療藥物，有效率可達(dá)90%。10%～20%的患者為耐藥性泌乳素瘤，在使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療后血清泌乳素水平下降不明顯，腫瘤無明顯縮小，還產(chǎn)生藥物抵抗[27］。研究表明，TMZ代替多巴胺受體激動(dòng)劑治療耐藥性泌乳素瘤，75%的患者泌乳素水平降低的同時(shí)腫瘤縮小，且多數(shù)患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[28］。

2.3 無功能垂體腺瘤

無功能垂體腺瘤占垂體腺瘤的20%～35%，因缺乏血漿激素水平而使臨床癥狀不顯著，往往到腫瘤長大壓迫視交叉和垂體組織或侵襲鄰近結(jié)構(gòu)而出現(xiàn)頭痛、視力減退、視野缺損、顱神經(jīng)麻痹、垂體功能低下等癥狀時(shí)才會確診。經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)仍為首選方案，但常有殘留腫瘤再生長。放療能預(yù)防次全切腫瘤繼續(xù)生長，但患者臨床耐受性差，且并不影響全切患者的復(fù)發(fā)率，反而可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[29］。研究表明，在手術(shù)及放療等傳統(tǒng)治療方法失敗后，TMZ治療可作為一種選擇，值得進(jìn)一步研究[30］。

2.4 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNENs）

pNENs為胰腺第二常見惡性腫瘤，占所有胰腺腫瘤的1%～10%。目前，手術(shù)切除是首選且唯一可能治愈的手段，但對于肝臟、肝外病灶、原發(fā)灶等無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性pNENs，系統(tǒng)的藥物治療為最主要的治療手段。TMZ為其臨床常用化療藥物。多項(xiàng)TMZ單藥或聯(lián)合化療的研究表明，TMZ聯(lián)合藥物在pNENs治療中具有較好的抗腫瘤活性[31-37］。但與何種化療藥物或靶向藥物聯(lián)用效果更優(yōu)尚未達(dá)成共識，仍需進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照研究。

3 腦轉(zhuǎn)移瘤

3.1 概述

腦轉(zhuǎn)移瘤為常見顱內(nèi)腫瘤，以肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移最多見，其次為惡性黑色素瘤、消化道腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等，另有相當(dāng)部分為原發(fā)灶不明的腫瘤。由于血腦屏障的作用，一般藥物難以在顱內(nèi)形成有效血藥濃度，因此化療效果較差。TMZ分子量小，親脂性強(qiáng)，可通過血腦屏障，腦脊液藥物濃度較高，已成為治療腦轉(zhuǎn)移瘤較有希望的化療藥物。放療增敏劑與放療同時(shí)應(yīng)用，以增加放療效果。多項(xiàng)研究顯示，TMZ與全腦放療結(jié)合較單純放療可更好地改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存狀況，具有放療增敏作用[38-40］。目前，使用TMZ臨床治療腦轉(zhuǎn)移瘤多采用TMZ聯(lián)合放療或其他化療藥物的方法。

3.2 非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移

TMZ治療肺癌主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性肺癌，尤其是肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。非小細(xì)胞肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后患者的生活質(zhì)量下降，且預(yù)后不良[41］。TMZ聯(lián)合伊尼替康或TMZ化療聯(lián)合全腦放療是目前廣為接受的治療方案。研究表明，TMZ聯(lián)合伊尼替康治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，患者的耐受性良好，但無進(jìn)展生存期和總生存期與既往方案無明顯差異[42］。另有研究顯示，在對非小細(xì)胞肺癌患者行局部放療后，聯(lián)用TMZ患者的預(yù)后良好，其中位生存期可達(dá)31.5個(gè)月，表明放療時(shí)聯(lián)用TMZ可在一定程度上改善非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[43］。

3.3 轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤（MM）

MM是一類起源于神經(jīng)嵴的惡性腫瘤，發(fā)病率占皮膚癌的4%，死亡率占79%[44］。其預(yù)后不良的發(fā)生除與較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率及較強(qiáng)的侵襲能力有關(guān)外，還由對化療、放療、免疫治療等常規(guī)治療手段敏感性較低所致[45］。TMZ能透過血腦屏障，生物利用度高，對MM的腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，故在很多國家被推薦用于黑色素瘤的一線治療[46-47］。有研究指出，TMZ可用于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物化療，療效滿意，且不良反應(yīng)明顯低于其他化療藥物[48］。另有研究表明，以TMZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療黑色素瘤的總緩解率高于TMZ單獨(dú)用藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異[49］。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤

4.1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）

PCNSL疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高。臨床采用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合其他藥物化療，但藥品不良反應(yīng)大，需監(jiān)測血藥濃度，經(jīng)葉酸解毒，應(yīng)用煩瑣[50］。TMZ可透過血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到高濃度，耐受性良好，不良反應(yīng)較小，可作為腎功能受損或有其他合并癥而不能接受HD-MTX誘導(dǎo)化療的老年患者的良好選擇。研究顯示，TMZ聯(lián)合放療治療PCNSL效果顯著，可有效提高患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期存活率，降低不良反應(yīng)[51］。另有研究顯示，HD-MTX配合TMZ聯(lián)合化療的療效優(yōu)于HD-MTX聯(lián)合全腦放療方案，且安全性較高，能有效提高患者的生存率[52］。

4.2 復(fù)發(fā)性/難治性PCNSL

目前，在多藥聯(lián)合化療的前提下，PCNSL治療反應(yīng)率不斷提高，但仍有20%～25%患者為原發(fā)耐藥，同時(shí)近1/2患者最終復(fù)發(fā)[53］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，TMZ單藥或輔助化療治療復(fù)發(fā)性PCNSL有一定療效，可延長復(fù)發(fā)患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后，具有進(jìn)一步的臨床應(yīng)用價(jià)值[54-56］。同時(shí)，TMZ治療復(fù)發(fā)性或難治性PCNSL已被美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦使用。

5 軟組織肉瘤（STS）

5.1 概述

STS是一種少見卻又高度異質(zhì)性的腫瘤，約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童腫瘤的15%。具有局部侵襲性、呈浸潤性或破壞性生長、可局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性[3］。目前，多采用外科手術(shù)切除為主的綜合治療模式，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。對于晚期、不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性STS患者，以蒽環(huán)類和/或異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案仍是一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但有效率僅在10%～25%之間。目前，并無標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，TMZ單藥治療既往治療失敗的晚期STS患者總體緩解率為15.5%，中位總生存期達(dá)8個(gè)月，顯示出了一定的療效[57］。

5.2 孤立性纖維瘤（SFT）/血管外皮細(xì)胞瘤（HPC）

SFT是一種少見的間葉源性梭形細(xì)胞腫瘤，為罕見類型的STS。手術(shù)切除為局部SFT的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但SFT患者完成局部或完全手術(shù)切除后，仍有20%～30%的患者會發(fā)生局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展為晚期SFT[58］。HPC與SFT有一致的分子遺傳特征。為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類時(shí)將HPC和SFT 2個(gè)孤立的診斷合并為了1個(gè)聯(lián)合診斷SFT/HPC[59］。一項(xiàng)回顧性研究表明，TMZ聯(lián)合貝伐珠單抗對SFT/HPC患者具有良好的耐受性和臨床療效，是一種治 療SFT/HPC的潛 在 方 案[60］。2010年，NCCN推薦TMZ聯(lián)合貝伐珠單抗作為SFT術(shù)后輔助治療的一線方案及晚期SFT患者姑息治療的一線推薦方案。

5.3 平滑肌肉瘤（LMS）

LMS是一種侵襲性的STS，目前多采用以手術(shù)切除為主的綜合治療方案。對于晚期尤其是轉(zhuǎn)移性LMS患者，主要治療手段為系統(tǒng)化療和分子靶向治療[61］。回顧性分析2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMZ對晚期復(fù)發(fā)的STS，尤其是無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性LMS均有較高的活性[62-63］。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將TMZ聯(lián)合沙利度胺用于治療無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的LMS患者，結(jié)果提示TMZ是聯(lián)合化療方案中有效的藥物[64］。

5.4 尤文肉瘤（ES）

ES為一種高度侵襲性、低分化的骨與軟組織惡性腫瘤，為兒童及青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，僅次于骨肉瘤和橫紋肌肉瘤[65］。20%～25%的ES患者在診斷時(shí)就已出現(xiàn)臨床可見的轉(zhuǎn)移病灶，對于有微小轉(zhuǎn)移病灶而臨床難以發(fā)現(xiàn)的患者，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率較高[66］。術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響ES患者預(yù)后的主要因素。雖然手術(shù)和多藥新輔助化療的應(yīng)用使ES患者的預(yù)后得到了顯著改善，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后與生存質(zhì)量仍然很差。臨床前、成人Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證明，伊立替康和TMZ聯(lián)用對ES具有方案依賴性的協(xié)同作用和顯著的抗腫瘤活性[67-70］。一項(xiàng)兒科Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，該方案對晚期ES也是安全有效的[71］。NCCN指南建議，將伊立替康和TMZ聯(lián)用作為ES的二線治療[72］。

5.5 纖維組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤（DSRCT）

DSRCT是一種高度惡性且非常罕見的STS，好發(fā)于男性兒童和青少年，典型表現(xiàn)為多發(fā)性腹腔內(nèi)腫瘤和獨(dú)特的纖維增生間質(zhì)[73］。該腫瘤缺乏特異性臨床表現(xiàn)，確診困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[74］。由于初始化療敏感，化療是多數(shù)DSRCT患者的首選治療方法。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，TMZ和奧拉帕尼聯(lián)合治療能使腫瘤退縮，是治療DSRCT的一個(gè)潛在選擇[75］。

6 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）

NB是目前嬰幼兒時(shí)期最常見的惡性顱外實(shí)體腫瘤，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，嚴(yán)重威脅兒童的生命健康[76］。目前，對NB患兒的治療主要采取手術(shù)切除、化療、放療等手段，早期對化療、放療反應(yīng)良好，但病情進(jìn)展和復(fù)發(fā)仍是治療的主要矛盾。目前，對難治性/復(fù)發(fā)性NB無標(biāo)準(zhǔn)的挽救方案，尚處于臨床探索階段[77］。TMZ被批準(zhǔn)應(yīng)用于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療[78-79］。研究發(fā)現(xiàn)，TMZ單藥或聯(lián)合其他細(xì)胞抑制藥物對難治性/復(fù)發(fā)性NB也表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性[80-82］。

7 難治性白血病

白血病是一種克隆性血液系統(tǒng)腫瘤。化療和造血干細(xì)胞移植是目前針對白血病的主要治療方法，但高危白血病患者的復(fù)發(fā)率高、治愈率低，仍是未解決的難題[83］。在離體研究中，TMZ表現(xiàn)出了廣譜抗腫瘤活性，包括多個(gè)白血病細(xì)胞系。研究顯示，TMZ聯(lián)合順鉑或洛莫司汀治療復(fù)發(fā)性或難治性白血病，部分患者對治療有反應(yīng)[84-85］，但這些初步結(jié)果尚難得出TMZ治療難治性白血病有效的結(jié)論。

8 結(jié)語

TMZ作為新型烷化劑，是目前治療腦膠質(zhì)瘤的唯一口服制劑，具有服用方便、患者用藥依從性高、生物利用度好、易透過血腦屏障、能增加放療敏感性等優(yōu)點(diǎn)。該藥于2008年在中國獲批上市，主要用于新診斷的及常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的GBM或間變性AA的治療。臨床研究證明，TMZ不僅對腦膠質(zhì)瘤有較好療效，對垂體腺瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、STS等也顯示出了較好的應(yīng)用前景。但高質(zhì)量、大型臨床研究有待進(jìn)一步開展，以規(guī)范和拓展TMZ的臨床應(yīng)用。