海洋生物堿Manzamine A的全合成研究進(jìn)展*

何夢(mèng)婕，李金桃，賈 萍，龍方懿，劉 玲

（四川省婦幼保健院，四川 成都 610041）

Manzamine A是一種海洋生物堿，由日本琉球大學(xué)的Higa小組[1］于1986年從沖繩海里的海洋生物海綿中提取分離所得。Manzamine A在結(jié)構(gòu)上具有1個(gè)獨(dú)特的五環(huán)（ABCDE）核心骨架，其中D環(huán)和E環(huán)分別為均含有1個(gè)順式烯烴的13元和8元大環(huán)，此核心骨架上鑲嵌有5個(gè)手性中心，包括C25位的全碳季碳手性中心和C12位的季碳手性中心，B環(huán)C10位又連接有一個(gè)β-咔啉芳雜環(huán)系統(tǒng)。對(duì)Manzamine A的生物活性研究揭示，其具有多種生理活性[2-5］，包括殺蟲、抗菌、消炎、抗癌、抗瘧疾等，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。由于其極具挑戰(zhàn)性的化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著的生理活性受到了有機(jī)化學(xué)界的廣泛關(guān)注，Manzamine A的全合成一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)。1990年，合成化學(xué)家們便嘗試通過(guò)各種途徑和策略來(lái)實(shí)現(xiàn)Manzamine A的化學(xué)合成[6-20］。截至2016年，已有5個(gè)課題組先后完成了Manzamine A的全合成[21-26］。在此，圍繞5個(gè)課題組對(duì)Manzamine A的全合成工作進(jìn)行綜述和評(píng)價(jià)。

圖1 Manzamine A化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of Manzamine A

1 全合成策略

1.1 Winkler小組

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Winkler小組于1998年首先報(bào)道了（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成[21］。該合成路線以含有A環(huán)和E環(huán)的已知光學(xué)純二級(jí)胺1[11］為起始原料，與已知炔酮2[27］發(fā)生氮雜-1，4-共軛加成反應(yīng)，制得光反應(yīng)前體3；3在光照條件下發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)形成環(huán)丁烷中間體4；4經(jīng)分子內(nèi)的逆Mannich反應(yīng)，得到開環(huán)的亞胺陽(yáng)離子中間體5，5中烯醇氧親核進(jìn)攻亞胺陽(yáng)離子關(guān)環(huán)得縮醛胺6，一步高效構(gòu)建了Manzamine A中的C24、C25手性中心及C環(huán)，其中C25為全碳季碳中心；6在吡啶醋酸作用下縮醛胺異構(gòu)化，經(jīng)亞胺陽(yáng)離子中間體7發(fā)生分子內(nèi)的Mannich反應(yīng)，得化合物8，成功地構(gòu)建了Manzamine A中的B環(huán)；8經(jīng)4步簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，以69%的總收率得甲磺酸酯9；9在DBU堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)，生成一對(duì)比例為2∶1的α，β-不飽和酯10和β，γ-不飽和酯10'；β，γ-雙鍵在m-CPBA作用下環(huán)氧化，隨后經(jīng)甲醇鈉環(huán)氧環(huán)開環(huán)引入天然產(chǎn)物中的叔羥基，并發(fā)生1，4-消除反應(yīng)，制得叔醇11，成功構(gòu)建了C12季碳手性中心；11通過(guò)脫TBS保護(hù)、磺?；频?2，12在三氟乙酸作用下脫去氮上Boc保護(hù)基，隨后發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，得化合物13，成功構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中13元大環(huán)（D環(huán)）；最后，13結(jié)構(gòu)中C10位酯基還原成醇、醇氧化成醛，醛再根據(jù)日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］與色胺在三氟乙酸作用下發(fā)生Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)和經(jīng)DDQ脫氫，在C10位引入β-咔啉芳雜環(huán)，完成了（+）-Manzamine A的首次不對(duì)稱全合成。路線見圖2。

圖2 Winkler小組全合成路線Fig.2 Total synthesis routes by the Winkler＇s team

Winkler小組從已知手性化合物1出發(fā)，共17步反應(yīng)，采用高立體選擇性的photoaddition/fragmentation/Mannich串聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵策略，高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物中所有的立體化學(xué)，再以分子內(nèi)親核取代反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物的五環(huán)骨架的構(gòu)建，最后運(yùn)用日本Kobayashi教授報(bào)道的方法引入β-咔啉芳雜環(huán)，以0.40%的總收率完成了（+）-Manzamine A的首次不對(duì)稱全合成，為后續(xù)Manzamine A的全合成提供到了重要的參考價(jià)值。

1.2 S.F.Martin小組

美國(guó)德克薩斯大學(xué)的S.F.Martin小組于1999年報(bào)道了（+）-Manzamine A的全合成研究[22-23］。該合成路線以已知光學(xué)純內(nèi)酰胺14[8］為起始原料，經(jīng)羰基α-位引入羧基、羰基還原成醇和羧酸，轉(zhuǎn)化為鈉鹽，以3步轉(zhuǎn)化95%的高收率制得羧酸鈉15；15在草酰氯作用下原位形成酰氯，隨后與胺16[29］發(fā)生酰化反應(yīng)，得重要反應(yīng)前體17；17在金屬鈀催化和甲苯加熱條件下，與三丁基乙烯基錫發(fā)生經(jīng)典的Stille偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)三烯中間體18，然后發(fā)生分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)，以68%的較高收率制得三環(huán)化合物19，通過(guò)該串聯(lián)的Stille/Diels-Alder反應(yīng)1步高效地實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物Manzamine A中的A環(huán)、B環(huán)及C24、C25、C26手性中心的構(gòu)筑；化合物19經(jīng)改良的Salmond氧化反應(yīng)條件[30］，在三氧化鉻氧化作用下發(fā)生烯丙位氧化，得α，β-不飽和酮20；20再通過(guò)6步簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，以21%的總收率得到具有2個(gè)末端烯烴的產(chǎn)物21；21在低溫下與丁烯鋰發(fā)生1，2-加成反應(yīng)得叔醇，叔醇隨即親核進(jìn)攻分子內(nèi)Boc保護(hù)基發(fā)生關(guān)環(huán)，以65%的收率得到氨基甲酸酯22；22在第1代Grubbs催化劑條件下發(fā)生關(guān)鍵的烯烴復(fù)分解反應(yīng)，以67%的收率得關(guān)環(huán)產(chǎn)物23，成功構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中13元大環(huán)（D環(huán)）；23經(jīng)水解氨基甲酸酯、?；?步反應(yīng)，以75%的收率得到重要的反應(yīng)前體25；25在第1代Grubbs催化劑條件下發(fā)生關(guān)鍵的第2次烯烴復(fù)分解反應(yīng)，成功構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中的8元大環(huán)（E環(huán)），隨后在鹽酸條件下脫去縮醛保護(hù)基，得到醛26；26再通過(guò)日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］，成功完成（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成。路線見圖3。

圖3 S.F.Martin小組全合成路線Fig.3 Total synthetic routes by the S.F.Martin＇s team

S.F.Martin小組從簡(jiǎn)單的已知手性化合物14出發(fā)，共23步反應(yīng)，0.24%的總收率實(shí)現(xiàn)了（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成。該合成路線的關(guān)鍵步驟為先采用串聯(lián)的Stille/Diels-Alder反應(yīng)1步高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中的A環(huán)、B環(huán)及C24、C25、C26手性中心，然后2次巧妙地采用烯烴復(fù)分解反應(yīng)先后實(shí)現(xiàn)13元大環(huán)（D環(huán)）和8元大環(huán)（E環(huán)）的構(gòu)筑。最后，采用日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］引入β-咔啉芳雜環(huán)完成了（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成。值得一提的是，S.F.Martin小組巧妙運(yùn)用烯烴復(fù)分解反應(yīng)高效構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中13元大環(huán)（D環(huán)）和8元大環(huán)（E環(huán)）的策略被后來(lái)多個(gè)課題組在該類天然產(chǎn)物全合成中所借鑒。

1.3 Fukuyama小組

日本東京大學(xué)的Fukuyama小組于2010年報(bào)道了（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成[24］，該小組以已知溴代物27[31］為起始原料，先通過(guò)6步反應(yīng)，以42%的收率制得含有炔官能基的α，β-不飽和酮28；28在三乙胺作用下與叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，生成烯醇硅醚，該雙烯中間體隨后與光學(xué)醇的親雙烯體29發(fā)生分子間Diels-Alder反應(yīng)，以2步97%的高收率得產(chǎn)物30，其中Diels-Alder加成產(chǎn)物endo∶exo的比例為2∶1，由此構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中的B環(huán)及C24手性中心；化合物30又通過(guò)7步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得醇31，隨后又通過(guò)經(jīng)典的Mitsunobu反應(yīng)構(gòu)建15元氮雜環(huán)，以85%的高收率制得32；32在強(qiáng)堿作用下與氰基甲酸甲酯反應(yīng)，在羰基α-位引入甲酸甲酯基，接著在無(wú)機(jī)堿磷酸鉀的作用下與光學(xué)純烯丙基碘化物33發(fā)生高立體選擇性烷基化反應(yīng)，成功引入C25全碳季碳手性中心，隨后該中間體中的α，β-不飽和雙鍵在叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）作用下發(fā)生區(qū)域與立體選擇性環(huán)氧化反應(yīng)，得環(huán)氧產(chǎn)物34；34在三氟醋酐和三乙胺[32］作用下脫水，立即發(fā)生立體選擇性的3，3-sigma重排得異氰酸酯中間體，該中間體不穩(wěn)定，隨后在醋酸和高氯酸鎂作用下與C26位羰基縮合得到亞胺35，35經(jīng)亞胺立體選擇性還原引入C26手性中心，得仲胺，仲胺隨即與5-己烯酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，得酰胺中間體，酰胺在低溫下經(jīng)氫化鋰鋁還原成叔胺，同時(shí)酯基還原為伯醇，以3步反應(yīng)74%的收率制得雙烯36；36中伯羥基經(jīng)IBX氧化成醛，苯硫酚和碳酸銫作用下脫去氮上Ns保護(hù)基，得仲胺，仲胺再與醛發(fā)生還原胺化反應(yīng)，一步高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中的A環(huán)和13元大環(huán)（D環(huán)），得到關(guān)鍵的烯烴復(fù)分解反應(yīng)前體38；38在改良烯烴復(fù)分解條件下，以復(fù)合物37為催化劑[33-34］、4-甲氧基苯酚（PMPOH）為添加劑[35］，發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)關(guān)環(huán)，以41%的收率制得39，完成了天然產(chǎn)物中8元大環(huán)（E環(huán)）的構(gòu)建；在完成了目標(biāo)產(chǎn)物五環(huán)骨架（ABCDE）的構(gòu)建后，39在TBAF作用下脫去硅保護(hù)基，得伯醇，炔經(jīng)Lindlar催化氫化得順式烯烴，伯醇再經(jīng)DMP氧化同時(shí)環(huán)氧開環(huán)制得α，β-不飽和醛40；醛40經(jīng)日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］，成功完成了又一次（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成。路線見圖4。

圖4 Fukuyama小組全合成路線Fig.4 Total synthetic routes by the Fukuyama＇s team

Fukuyama小組以立體選擇性的分子間Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建B環(huán)，通過(guò)經(jīng)典的Mitsunobu反應(yīng)搭建15元氮雜環(huán)，完全立體選擇性地3，3-sigma重排引入氮原子，最后巧妙運(yùn)用烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建E環(huán)等關(guān)鍵反應(yīng)，完成了（+）-Manzamine A的不對(duì)稱全合成。該合成路線由于有大量官能轉(zhuǎn)化反應(yīng)，合成路線共涉及30步反應(yīng)，總收率為1.30%。Fukuyama小組合成方法略顯煩瑣，尤其是在構(gòu)建五環(huán)核心骨架過(guò)程中運(yùn)用了大量的官能轉(zhuǎn)化，在設(shè)計(jì)底物結(jié)構(gòu)時(shí)，要結(jié)合當(dāng)下原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性原則，合理設(shè)計(jì)底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免彎路。但該合成路線中關(guān)鍵環(huán)系的構(gòu)建方法較巧妙，對(duì)Manzamine A及其類似物的全合成研究仍有借鑒意義。

1.4 Dixon小組

2012年，英國(guó)牛津大學(xué)的Dixon小組報(bào)道了（±）-Manzamine A消旋體的全合成研究[25］。

以已知溴代物41為起始原料，首先通過(guò)5步轉(zhuǎn)化制得硝基烯42；42與含有天然產(chǎn)物Manzamine A中的C環(huán)和E環(huán)的已知手性化合物43[36］發(fā)生分子間邁克爾加成反應(yīng)，以65%的收率制得化合物44，成功引入了天然產(chǎn)物中C25全碳季碳手性中心；44在甲醇回流條件下，與5-己烯-1-胺和甲醛發(fā)生串聯(lián)的nitro-Mannich/lactamization反應(yīng)[37］，以88%的收率制得螺環(huán)化合物45，一步高效的構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A中的A環(huán)；45中的硝基在自由基條件下脫除[38］，區(qū)域選擇性地在縮酮鄰位雙鍵上發(fā)生碘化氫反馬規(guī)則加成，制得碘代物，碘隨后在亞硝酸銀作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制得硝基化合物46；46經(jīng)DIBAL-H選擇性還原A環(huán)酰胺得47（收率為74%），同時(shí)有7%的還原性nitro-Mannich環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物48生成；47在鈦酸四異丙酯作用下，經(jīng)二苯基硅烷將酰胺還原成亞胺離子中間體，硝基α-位親核進(jìn)攻亞胺，發(fā)生nitro-Mannich環(huán)合反應(yīng)，以81%的收率制得產(chǎn)物48/48'（dr 83∶17），高效地實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物Manzamine A中B環(huán)和C26手性中心的構(gòu)建；48/48'在三氯化鈦?zhàn)饔孟陆?jīng)還原性Nef反應(yīng)[39］將硝基還原成酮49（收率為56%），同時(shí)有部分肟50（收率為21%）生成；酮49與丁烯溴化鎂51發(fā)生立體選擇性的1，2-加成反應(yīng)制得叔醇52，實(shí)現(xiàn)了C12季碳手性中心的構(gòu)建；52叔羥基先經(jīng)TMS保護(hù)，隨后在強(qiáng)堿條件下與Commins試劑反應(yīng)，生成關(guān)鍵的烯烴復(fù)分解反應(yīng)前體53；53在第1代Grubbs催化劑條件下構(gòu)建了13元大環(huán)（D環(huán)），以雙鍵順?lè)催x擇性為Z/E=7∶3，得化合物54；最后，54與有機(jī)錫化物55經(jīng)鈀催化的Stille偶聯(lián)反應(yīng)[40］，以52%的收率在C10位引入了β-咔啉芳雜環(huán)，完成了天然產(chǎn)物（±）-Manzamine A的全合成。路線見圖5。

圖5 Dixon小組全合成路線Fig.5 Total synthetic routes by the Dixon＇s team

Dixon小組的合成路線涉及18步反應(yīng)，以1.10%的總收率實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物（±）-Manzamine A的全合成。該合成策略的關(guān)鍵步驟采用了串聯(lián)的nitro-Mannich/lactamization反應(yīng)和烯烴復(fù)分解反應(yīng)來(lái)搭建五環(huán)核心骨架，提高了合成效率，縮短了合成步驟。與其他小組不同的是，采用Stille偶聯(lián)化學(xué)1步高效引入天然產(chǎn)物中的β-咔啉芳雜環(huán)，為該類天然產(chǎn)物全合成的后期修飾打開了新思路。

1.5 Nishida小組

2016年，日本千葉大學(xué)的Nishida小組報(bào)道了（±）-Manzamine A消旋體的全合成研究[26］。以具有天然產(chǎn)物Manzamine A中的A環(huán)和C環(huán)的已知螺環(huán)化合物56[41］為起始原料，先通過(guò)witting反應(yīng)引入α，β-不飽和乙酯，隨后在二氧化鉑催化下發(fā)生立體選擇性氫化反應(yīng)，同時(shí)構(gòu)建了C24手性中心；乙酯轉(zhuǎn)化為weinreb酰胺，隨后在低溫下與2-呋喃鋰試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，以4步反應(yīng)、67%的收率制得化合物57；57在堿性條件下與甲醛反應(yīng)，在酮羰基α-位引入羥甲基，得58；58經(jīng)7步常規(guī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，以54%的總收率得伯醇59；59伯羥基經(jīng)甲磺酰化、甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為苯硒醚中間體[42］、苯硒醚氧化消除和C環(huán)酰胺經(jīng)Boc保護(hù)得60；60中酰胺羰基經(jīng)硼氫化鋰還原成醇制得氮氧縮酮中間體，脫去乙酰基保護(hù)的伯醇，經(jīng)乙?；俦Ｗo(hù)得關(guān)鍵的Furan-iminium cation環(huán)合反應(yīng)前體61；61在對(duì)甲苯磺酸作用下，氮氧縮酮脫水形成亞胺陽(yáng)離子中間體，亞胺陽(yáng)離子被呋喃環(huán)親核進(jìn)攻實(shí)現(xiàn)B環(huán)關(guān)環(huán)，形成的碳正離子立即被體系中的水捕捉，得烯丙醇，烯丙醇再經(jīng)IBX氧化成α，β-不飽和酮，得62；62經(jīng)選擇性還原α，β-不飽和雙鍵[43］，三氟乙酸脫去Boc保護(hù)基，得仲胺，仲胺與5-己烯酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，以3步反應(yīng)、83%的收率制得烯烴復(fù)分解反應(yīng)前體63；63在第2代Grubbs催化條件下，以90%的收率制得64，高效構(gòu)筑了天然產(chǎn)物Manzamine A中的8元大環(huán)（E環(huán)）；64再經(jīng)9步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，以41%的總收率制得重要的第二次烯烴復(fù)分解反應(yīng)前體65；65在第2代Grubbs催化條件下，實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物Manzamine A中的13元大環(huán)（D環(huán)）的構(gòu)建，隨后在鹽酸條件下脫去縮醛保護(hù)基，得醛中間體，該醛中間體經(jīng)DIBAL-H還原成醇，同時(shí)E環(huán)上酰胺還原成胺，醇再經(jīng)DMP重新氧化回醛，以4步反應(yīng)、13%的收率制得S.F.Martin小組報(bào)道的40；最后，40根據(jù)日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］完成了天然產(chǎn)物（±）-Manzamine A的全合成。路線見圖6。

圖6 Nishida小組全合成路線Fig.6 Total synthetic routes by the Nishida＇s team

Nishida小組以酸催化的Furan-iminium cation環(huán)合反應(yīng)及2次烯烴復(fù)分解反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)建了天然產(chǎn)物Manzamine A的核心骨架，最后通過(guò)日本Kobayashi教授報(bào)道的方法[28］完成了天然產(chǎn)物（±）-Manzamine A的全合成。該合成路線涉及大量的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，采用經(jīng)典的分步逐個(gè)成環(huán)策略，合成路線冗長(zhǎng)且較煩瑣，涉及40步反應(yīng)，總收率為0.35%，是迄今為止最長(zhǎng)的合成路線。但若能在合適的底物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，該方法對(duì)該類生物堿的全合成研究仍有一定借鑒意義。

2 展望

隨著Manzamine A全合成方法研究的深入，合成步驟明顯縮短，收率不斷提高。但鑒于分子難度大，截至目前，僅有國(guó)外5個(gè)課題組完成了該分子的全合成研究，國(guó)內(nèi)尚無(wú)課題組對(duì)該天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成研究的報(bào)道。未來(lái)希望有更多的課題研究，尤其是來(lái)自國(guó)內(nèi)的有機(jī)合成化學(xué)家能通過(guò)新穎的合成方法和策略實(shí)現(xiàn)Manzamine A及其他海洋生物堿更高效的不對(duì)稱全合成，進(jìn)一步促進(jìn)其生物活性的研究，并以Manzamine A為先導(dǎo)化合物開發(fā)出新的藥物分子，是Manzamine A全合成研究下一步關(guān)注的重點(diǎn)。