參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)臨床研究*

王月蘭，劉旭靜

（河北省第七人民醫(yī)院·河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河北 定州 073000）

先兆流產(chǎn)典型臨床表現(xiàn)為少量陰道流血、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛等[1］。其特點是子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符、宮口未開、胎膜未破及無妊娠物排出，妊娠有望繼續(xù)。因此，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞綄τ诟纳迫焉锝Y(jié)局有重要意義。目前，孕激素是臨床治療先兆流產(chǎn)的首選方法，烯丙雌醇是常用保胎藥[2］。由于先兆流產(chǎn)的發(fā)病機制復(fù)雜，單純孕激素補充治療的療效仍有較大提升空間。先兆流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“胎動不安”“胎漏”等范疇，其發(fā)生與母體肝腎不足、氣血虧虛等病因病機密切相關(guān)。參茸保胎丸為純中藥制劑，有滋養(yǎng)肝腎、補血安胎功效，主治肝腎不足、氣血虧虛型先兆流產(chǎn)[3］。既往研究顯示，先兆流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展與子宮血流動力學(xué)及血清生殖激素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)水平有關(guān)[4-6］。本研究中探討了參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7］；首次妊娠且為單胎；年齡20～35歲，孕周5～8周；男方精液常規(guī)檢查正常；入組前無保胎治療史；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，患者自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮器質(zhì)性病變或子宮發(fā)育異常；伴有重要臟器（心、肺、肝、腎等）功能不全；夫妻雙方染色體異常；近期有感染或外傷史；患有精神疾病、內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病等其他疾??；對參茸保胎丸或烯丙雌醇中任何成分過敏；生殖道畸形。

病例選擇與分組：選取我院2019年6月至2021年6月收治的先兆流產(chǎn)患者120例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組t值P值年齡（歲）范圍21～35 22～34images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s28.64±4.53 28.09±4.04 0.702 0.484孕周（周）范圍5～8 5～8images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s6.68±1.87 6.34±1.62 1.064 0.289陰道出血時間（d）范圍1～7 1～7images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s4.21±1.02 4.48±1.08 1.408 0.162

1.2 方法

兩組患者均予相同的基礎(chǔ)干預(yù)，包括心理疏導(dǎo)、補充葉酸、避免勞累及劇烈運動、臥床休息、飲食調(diào)整、禁止性生活。對照組患者口服烯丙雌醇片（常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113293，批號分別為20190403，20200507，規(guī)格為每片5 mg），每日1片，每日3次。在對照組治療基礎(chǔ)上，觀察組患者口服參茸保胎丸（廣東宏興集團股份有限公司宏興制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z44022592，批號分別為B190306，B200607，規(guī)格為每瓶60 g），每次15 g，每日2次。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）主要癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)[8］。采取4級評分法評價患者的主要癥狀，即陰道出血（包括時間、量和色質(zhì)）、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛，分級量化。2）采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips公司）及其配套探頭（頻率為5.0 MHz）探查患者子宮肌層內(nèi)深入胎盤基底部的子宮螺旋動脈，記錄血流動力學(xué)參數(shù)，包括阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）及收縮期峰值流速與舒張末期流速比值（S/D），取3次平均值，以上操作均由同一位技術(shù)熟練的醫(yī)師完成。3）用真空采血管抽取患者的肘靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h后離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為15 cm）10 min，分離血清，立即分裝，-20℃凍存待檢；采用ARCHITECT-i2000SR型全自動免疫分析儀（美國雅培公司）及其配套試劑測定血清人絨毛膜促性腺激素β亞基（β-HCG）；采用MAGLIMI-X8型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司）及其配套試劑（化學(xué)發(fā)光法）檢測孕酮（P）和IL-6水平；采用ST-360型酶標(biāo)儀（上?？迫A生物股份有限公司）檢測血清TNF-α和VEGF水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫吸附法）均購自上海臻科生物；操作均按說明書進行。4）記錄藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心和頭痛。

療效判定：有效，治療后陰道出血停止，腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹等癥狀有所減輕，B超提示胚胎存活且發(fā)育基本正常；無效，治療后陰道出血未止或增多，腰酸脹痛、小腹疼痛或墜脹等癥狀無減輕或有加重，甚至排出妊娠物，B超提示胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)和組間兩兩相比分別行配對與獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。觀察組保胎有效率為95.00%，顯著高于對照組的83.33%（χ2=4.227，P=0.040）。對照組出現(xiàn)頭痛、惡心各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（2/60）；觀察組出現(xiàn)頭痛1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%（3/60）。組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均未發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件。

表2 兩組患者主要癥狀評分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

表2 兩組患者主要癥狀評分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。表3和表4同。Note：Compared with those in the control group after treatment，#P＜0.05（for Tab.2-4）.

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值陰道出血時間1.54±0.40 0.25±0.06#22.552 0.000 1.63±0.48 0.46±0.10 16.873 0.000量2.02±0.51 0.34±0.07#23.077 0.000 2.15±0.62 0.58±0.13 17.525 0.000色質(zhì)1.84±0.45 0.29±0.06#24.142 0.000 1.95±0.53 0.64±0.16 16.732 0.000小腹疼痛或墜脹2.15±0.54 0.35±0.09#23.249 0.000 2.23±0.59 0.71±0.18 17.424 0.000腰酸脹痛1.93±0.47 0.38±0.08#22.989 0.000 2.03±0.55 0.56±0.14 18.315 0.000

表4 兩組患者血清生殖激素和炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

表4 兩組患者血清生殖激素和炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值β-HCG（U/L）10 263.90±2 150.12 19 548.40±3 487.13#16.025 0.000 9 985.77±2 216.42 15 276.13±3 634.70 8.787 0.000 P（nmol/L）50.45±9.28 86.35±10.64#17.980 0.000 51.52±8.87 65.68±12.29 6.606 0.000 TNF-α（ng/L）154.07±27.44 61.31±15.69#20.751 0.000 148.39±25.98 75.68±19.73 15.760 0.000 IL-6（ng/L）23.58±5.39 16.84±3.27#7.560 0.000 24.76±6.10 20.35±4.18 4.217 0.000 VEGF（ng/L）194.42±45.38 54.36±12.74#21.012 0.000 188.29±48.27 75.62±17.58 15.508 0.000

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，先兆流產(chǎn)的發(fā)生與內(nèi)分泌因素、母體因素、免疫因素、環(huán)境因素、遺傳相關(guān)因素（基因突變、染色體異常）等密切相關(guān)。孕激素補充是臨床防治先兆流產(chǎn)的常用手段。一項Meta分析顯示，先兆流產(chǎn)患者使用孕激素可降低流產(chǎn)率[RR=0.73，95%CI（0.59，0.92）］[9］，且口服孕激素在降低流產(chǎn)風(fēng)險與提高胚胎存活率方面更具優(yōu)勢，故口服孕激素是先兆流產(chǎn)患者的優(yōu)先選擇。烯丙雌醇是常用口服孕激素，可通過增強絨毛膜活性，促進內(nèi)源性P及HCG的分泌，促進功能不佳的胎盤正?；⒃鰪娞ケP內(nèi)分泌功能、拮抗前列腺素所致的子宮收縮和降低母體血中催產(chǎn)素水平等途徑維持妊娠。同時，烯丙雌醇的生理作用是天然孕激素P的數(shù)倍，且無雌、雄激素樣作用，對腎上腺和性腺亦無抑制作用[10］。可見，烯丙雌醇是先兆流產(chǎn)患者孕激素補充治療時較理想的藥物。但單用烯丙雌醇的保胎作用仍較有限，故有必要繼續(xù)探尋在保胎方面更具優(yōu)勢的安全可行的臨床治療方案。

表3 兩組患者子宮螺旋動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

表3 兩組患者子宮螺旋動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值RI 0.67±0.15 0.49±0.10#7.060 0.000 0.69±0.16 0.55±0.13 4.802 0.000 PI 1.49±0.18 1.27±0.11#7.374 0.000 1.53±0.20 1.38±0.15 4.243 0.000 S/D 5.48±1.29 4.36±1.10#4.671 0.000 5.63±1.37 4.97±1.21 2.553 0.012

中醫(yī)認(rèn)為，先兆流產(chǎn)的主要病機是沖任損傷、胎元不固，常見病因是腎虛、血熱及氣血虛弱，治療應(yīng)以補腎安胎為大法，輔以清熱涼血、益氣養(yǎng)血和滋陰固沖之法。參茸保胎丸為復(fù)方中成藥，主要是由黨參、菟絲子、茯苓、黃芩、阿膠、續(xù)斷、杜仲等23味藥材經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成，能起到補益肝腎、滋陰清熱、養(yǎng)血安胎、止血安胎及固沖安胎等功效，正中病機?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，續(xù)斷-菟絲子藥對可通過抑制子宮收縮、改善子宮內(nèi)膜容受性與子宮血流、調(diào)控母體輔助性T細(xì)胞1型/2型（Th1/Th2）免疫平衡、抗氧化、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮維持妊娠的作用[11］；茯苓多糖可通過調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)模型小鼠子宮組織輔助性T細(xì)胞17型（Th17）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）免疫平衡，降低胚胎丟失率[12］；杜仲可通過提高母胎免疫耐受、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、補充微量元素、抑制子宮自主收縮等多靶點的作用，達(dá)到保胎效果[13］。既往研究顯示，先兆流產(chǎn)患者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用參茸保胎丸治療的療效確切，有利于提高孕期體內(nèi)生殖激素水平，且副作用輕微[14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組保胎有效率顯著高于對照組，治療后的主要癥狀積分較同期對照組均顯著更低，且兩組藥物副反應(yīng)均少而輕微。提示參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)安全、可行、有效。

妊娠早期子宮動脈血流灌注變化直接影響胚胎的發(fā)育，若灌注不足，可導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育等不良妊娠結(jié)局[15］。子宮螺旋動脈作為子宮動脈的終末分支，是供給胚胎生長發(fā)育所需營養(yǎng)的重要血管。正常情況下，隨著妊娠的進行，子宮螺旋動脈的RI，PI，S/D均呈降低趨勢，當(dāng)發(fā)生先兆流產(chǎn)時，患者上述指標(biāo)水平均顯著高于正常妊娠者，血流呈現(xiàn)高阻型，直接減少母體對胎兒的血流、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，不利于妊娠的維持，嚴(yán)重時引發(fā)流產(chǎn)。同時，妊娠的維持也依賴于體內(nèi)生殖激素水平，其中β-HCG是一種由胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，能促使月經(jīng)黃體生長成為妊娠黃體、抑制淋巴細(xì)胞的免疫活性、增加甾體激素的分泌，從而參與正常妊娠的建立與維持；P作為甾體激素，具有為孕卵提供營養(yǎng)、促進子宮內(nèi)膜發(fā)育及拮抗早期胚胎著床后的子宮平滑肌收縮等作用，是保證正常妊娠得以維持的重要原因[16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的子宮螺旋動脈RI，PI，S/D的降低作用及血清β-HCG和P水平的升高作用均較對照組更顯著，說明參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇對先兆流產(chǎn)患者子宮螺旋動脈血流動力學(xué)狀態(tài)和體內(nèi)生殖激素水平的改善效果比單用烯丙雌醇更顯著。阿膠具有改善子宮動脈血供及子宮內(nèi)膜容受性等作用，利于保胎、養(yǎng)胎[17］。菟絲子中黃酮可能通過促進絨毛組織分泌HCG、刺激體內(nèi)孕激素分泌、改善螺旋動脈內(nèi)皮損傷和抑制螺旋動脈血栓形成等方式維持正常妊娠[18］。進一步改善子宮螺旋動脈血流動力學(xué)參數(shù)及體內(nèi)生殖激素水平可能是在烯丙雌醇治療基礎(chǔ)上加用參茸保胎丸治療先兆流產(chǎn)實現(xiàn)增效的重要原因。

TNF-α，IL-6，VEGF可能參與了先兆流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展[19-20］。TNF-α可能通過促進趨化因子IL-8的合成和分泌、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向胎盤組織定向遷移和集聚等方式，干擾胚胎和胎盤的生長發(fā)育，進而導(dǎo)致流產(chǎn)。IL-6作為體內(nèi)復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，可能通過促進前列腺素（PG）的合成，放大由TNF-α所致的PG的分泌，來增加流產(chǎn)風(fēng)險；還可通過誘導(dǎo)B細(xì)胞分化并促進抗體分泌，增強自然殺傷細(xì)胞對蛻膜細(xì)胞的殺傷活性和降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，造成胎盤形成異常；可通過刺激羊膜及蛻膜細(xì)胞分泌PG，誘發(fā)宮縮，引起流產(chǎn)。VEGF在受精卵著床、胚胎發(fā)育及正常妊娠維持方面具有重要作用，在正常妊娠情況下母體血中VEGF的表達(dá)水平較低，但在低氧或缺氧環(huán)境下，絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞和纖維細(xì)胞會大量分泌VEGF，血中VEGF水平可作為臨床預(yù)測先兆流產(chǎn)發(fā)生和結(jié)局的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組對血清TNF-α，IL-6，VEGF水平的降低作用較對照組更顯著，提示參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇能進一步抑制先兆流產(chǎn)患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，有利于保胎成功。動物實驗發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可能通過抑制子宮內(nèi)膜巨噬細(xì)胞浸潤、調(diào)控Toll樣受體4/核因子-κB信號通路的活性，降低母胎界面的免疫炎性反應(yīng)，從而防止流產(chǎn)發(fā)生[21］。進一步下調(diào)血中TNF-α和IL-6的表達(dá)水平可能是參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)、提高保胎有效率的另一關(guān)鍵原因。

綜上所述，參茸保胎丸聯(lián)合烯丙雌醇治療先兆流產(chǎn)療效確切，能安全、有效緩解癥狀，提高保胎效果，進一步改善子宮螺旋動脈血流動力學(xué)參數(shù)，升高體內(nèi)生殖激素水平，下調(diào)血清中TNF-α，IL-6，VEGF的表達(dá)。