過程能力分析用于藥品質量管理實證研究

張玫美，梁 毅

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

我國2019年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》和頒布的《中華人民共和國疫苗管理法》，2020年頒布的《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）、《藥品生產監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號），形成了以“風險管理、全程管控”為原則的藥品監(jiān)督管理法律體系，要求各級藥品監(jiān)督管理部門和企業(yè)進一步探索科學、嚴格的藥品管理制度，全面提升藥品質量。建立從原材料供應商的審計到藥品銷售發(fā)運的全過程理論體系，能確保藥品質量。在質量管理工作中，數理統(tǒng)計是理論基礎，在生產過程控制、檢驗控制、質量參數統(tǒng)計、趨勢分析、質量風險評估等方面均有應用，是全面質量管理中的重要內容。過程能力分析作為重要的數理統(tǒng)計工具，于1974年由質量大師朱蘭引入并廣泛應用于化工制造、臨床醫(yī)學研究等領域。制藥行業(yè)起于傳統(tǒng)化工，過程能力分析在藥品質量管理中鮮有應用。本研究中通過闡述過程能力分析理論與應用模型，建立了基于過程能力分析的藥品質量管理體系，并通過實證研究分析其應用價值。現(xiàn)報道如下。

1 過程能力分析理論與模型

1.1 基本概念

過程是一組將輸入轉換到輸出的相互關聯(lián)或相互作用的活動。過程能力是指已被證明處于統(tǒng)計控制狀態(tài)的過程特性的輸出統(tǒng)計度量，描述了過程特性滿足技術標準的能力[1］，是過程的特有屬性，不因技術標準的改變而變化。根據正態(tài)分布3σ原則，無論均值和標準差為何值，產品質量特性值落在[μ-3σ，μ+3σ］區(qū)間內的概率均為99.73%，故以6σ來定量表示過程能力。

根據國際標準化組織（ISO）對質量的定義，質量是一組固有特性滿足需求的程度，當產品的技術標準固定時，過程能力滿足技術要求的程度便可確定，用過程能力指數（Cp）來表示，見式（1）。

其中，過程能力分析是通過系統(tǒng)的研究分析來評測過程能力與客戶需求的一致性，通過評價藥品生產過程是否能滿足質量要求的程度，以評價生產過程和藥品質量的穩(wěn)定性[2］。在理論指導下，通過對生產和質量管理中關鍵控制點數據的采集與分析，定量評價質量水平；后續(xù)通過對人機料法環(huán)測（5M1E）等影響產品的因素進行分析，得出有針對性的預防糾正措施，提高對過程的控制能力。

1.2 模型假設

1.2.1 正態(tài)性判定

根據中心極限定理，如果計算的樣本數據分布的平均值和標準差并未呈現(xiàn)正態(tài)分布，那么樣本就不能代表總體，此情形下的過程能力指數計算出來的值是失真的，不能代表過程的真實水平，分析結論反而會產生誤導。過程能力指數需建立在對樣本數據的正態(tài)分布條件下，故在進行過程能力指數分析前需先評估各個樣本數據的正態(tài)特征條件。

數值變量正態(tài)性判定包括統(tǒng)計圖法和統(tǒng)計指標法。統(tǒng)計圖法有描述性質的直方圖，在樣本量大于50的情況下，可直觀地判斷樣本的分布模式；還有基于正態(tài)分布假定的概率值法，只需對變量X的觀測值打點擬合便可判斷正態(tài)性，若點處于一條直線則為正態(tài)分布；反之則不服從正態(tài)分布。統(tǒng)計指標法有根據偏度系數和峰度系數2個指標來進行檢驗的偏度系數檢驗、峰度系數檢驗、偏度峰度聯(lián)合檢驗，還有Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、Kolmogorov-Smirnov（K-S）正態(tài)性檢驗、Cramér-Von Mises檢驗、Anderson-Darling檢驗等[3］。

1.2.2 樣本量

根據大數定律，當樣本量無限大時，樣本均值趨于總體均值，樣本越多越能反映總體特性。因此，采取隨機抽樣時必須保證樣本量足夠，能充分代表總體情況。一般數據采集的樣本量為100；對于某些采集難度大、成本高的過程，樣本量可為30，但此情形下過程能力評價的可信度會降低。

1.2.3 過程能力指數計算與分析

過程能力指數（Cp）是在過程輸出均值（μ）與質量標準目標值（M）無偏、質量標準容差對稱情況下定義的，表達式見式（2），M見式（3），合格率（y）見式（4），缺陷率（p）見式（5）。

式中，Tu表示容差上限，Tl表示容差下限。

在生產實踐中，μ常與M偏離，即μ≠M，對Cp的修正公式對稱容差有偏過程能力指數（Cpk）見式（6）。

式中，K=（2 ||μ-M）/T，ε=|μ-M|。

單側上限容差過程能力指數（Cpu）見式（7），單側下限容差過程能力指數（Cpl）見式（8）。

在生產過程中，經常會出現(xiàn)目標值（Tv）不在容差中心（M）的情況，此時Cp和Cpk便不再適用，需使用非對稱容差無偏時過程能力指數（Cpm），計算公式見式（9）。

同理，當μ≠M時，對Cpm的修正計算公式Cpmk見式（10）。

根據過程能力指數和缺陷率得到過程能力等級評價，詳見表1。

表1 過程能力等級評價表Tab.1 Evaluation of process capability levels

2 基于過程能力分析模型的藥品質量管理

2.1 完整的質量管理體系

藥品生產企業(yè)必須建立良好的支持本企業(yè)藥品生產的質量管理體系。結合企業(yè)生產能力和人員情況，確立質量方針、質量政策及質量目標，所有要求必須貫穿藥品從生產到售后的全過程，包括生產活動和質量保證2個基本流程。過程能力分析作為一種工具模型，可有效地應用于各個流程。

2.2 生產活動

藥品（包括成品和中間產品）的質量標準由多個質量特性反映，根據對藥品質量的影響，將質量特性分為關鍵質量特性、重要質量特性和次要質量特性。與之對應，藥品生產活動以工序為基本單元，關鍵工序影響藥品關鍵質量特性，會對藥品的安全性、有效性、適宜性和經濟性產生直接影響。在生產活動中必須對引起工序變化的因素進行嚴格控制，如生產工藝及文件、設施設備及物料、人員操作、生產環(huán)境等，從而使藥品質量穩(wěn)定并符合標準要求。

在對生產工藝流程和藥品良好理解的基礎上，運用風險管理工具，充分設置1個或多個質量控制點，每個質量控制點都要有其必要性。在一個質量控制點設置1個或多個計量值質量特性，同時確定這些質量特性需要達到的限值，以此達到對藥品及流程的安全控制。通過對這些質量特性數據的采集，進行過程能力指數計算與分析。

2.3 質量保證

質量保證是個廣義的概念，是指為確保藥品符合預定質量標準而進行的一系列計劃和活動。質量管理、質量保證和質量控制的關系見圖1。

圖1 質量管理、質量保證和質量控制的關系Fig.1 Relationships among the quality management，quality assurance and quality control

在原輔料供應商審計方面，除了直接對原輔料的質量進行檢驗時增加過程能力指數這個評價指標外，還可通過對供應商過程能力的計算進行評價，以判斷是否符合本企業(yè)藥品生產的要求。通過對供應商的生產過程進行抽樣，計算其過程能力指數，從而判斷供應商的風險級別，并建立預警系統(tǒng)[4］。在物料貯存控制方面，企業(yè)需根據物料的性質確定貯存養(yǎng)護環(huán)境，確定環(huán)境因子的控制程序和儀器、設備的檢測、維護規(guī)程；建立健全產品養(yǎng)護檔案，在質量報表部分增加環(huán)境因子、存貯質量檢查、檢測設備儀器準確度等的過程能力指標，以提高在庫物料的質量控制。

質量保證體系要求對生產進行中間控制，在確定生產中的質量控制點后，通過其過程能力的分級評價，確定中間過程取樣和監(jiān)測的頻率和內容，制訂合理的中間控制方案，合理利用企業(yè)的管理資源，避免或降低污染和交叉污染的風險。

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》（中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號）第二百二十三條規(guī)定，企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；檢驗方法需要進行驗證或確認，以確保檢驗數據準確、可靠。質量檢驗是決定中間產品能否進入下一工序，成品能否通過放行上市銷售的重要依據，科學可靠的檢驗方法直接影響藥品臨床使用的安全性與有效性。企業(yè)在編寫檢驗分析方法確認方案時，可通過對該檢驗方法對供試品和對照品產生的數據進行采集處理，計算其過程能力指數和在特定實驗室使用該方法的OOT概率，得出該檢驗方法的過程能力等級，以便做出相應的保持或改進措施，故該指標可作為檢驗方法是否適用本實驗室的重要標準[5］。USP40-NF35中的＜1033＞Biological Assay Validation運用過程能力指數測定新建生物測定方法的相對偏差（RB）和中間精密度（IP）[6］。

2.4 制藥企業(yè)開展過程能力評價的基本程序

2.4.1 籌建過程能力評測小組

人員是保證藥品生產的四要素之一，為確保企業(yè)有效推進過程能力評測，必須配備相應的人員，組建評測小組。過程能力評價的綜合交叉技術性決定了評測小組成員是企業(yè)間跨部門的組合。評測小組的組長應由分管質量的副總擔任，并給予工作指導，提供資源和組織協(xié)調；執(zhí)行組長應由質量管理負責人擔任，牽頭評測小組有效地開展工作，制訂工作計劃并推動計劃實施；組員由各部門或崗位關鍵人員組成，且組織學習和培訓，能在對藥品研發(fā)生產各環(huán)節(jié)熟悉的基礎上保證評測工作的可操作性。

2.4.2 開展過程能力調查分析

為掌握現(xiàn)有藥品的主要質量特性，確定關鍵工序，摸清工序的過程能力等級，需對影響產品質量的重要工序的計量值的質量特性有一個全面、清晰的了解。由質量管理部門領導，評測小組對企業(yè)的過程能力展開全面調查。針對質量特性匯總大量數據或重新抽樣進行過程能力評價，以掌握過程能力等級和質量水平。

實際操作就是對數據進行過程能力指數計算，得出過程能力等級判定，評價過程能力水平，得出過程能力現(xiàn)狀調查表（表2）和過程能力調查臺賬，形成企業(yè)記錄文件。為制訂提高過程能力的工作計劃提供數據和決策依據。

表2 過程能力現(xiàn)狀調查表Tab.2 Questionnaire of the process capability status

2.4.3 制訂提高過程能力工作計劃

根據過程能力調查分析結果，組織相關部門召開分析會，針對有問題的工序和質量控制點分析論證，探討出現(xiàn)問題的原因，提出糾正和預防措施，制訂提高過程能力的工作計劃。工作計劃應分兩部分，第一部分是調查結果顯示過程能力長期處于理想達標狀態(tài)的質量指標，基于資源合理配置，無需對其提出改進措施，只需維持現(xiàn)有水平，保證過程能力和質量水平持續(xù)穩(wěn)定。第二部分是工作計劃的重點，對于接近但未達標、數值大小不定、遠未達標的質量指標，它們的過程能力不足，通過對其進行分析和評價，找出原因，采取糾正措施，以達到提高過程能力和質量水平、保證藥品質量的目的。工作計劃需對未達標的質量指標設定明確的目標要求，指標要量化且科學、合理，分配到具體部門或崗位，確定負責人和完成時間。

2.4.4 編制過程能力評價文件

文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)與生產有關的一切活動都需在文件的規(guī)范下進行，并形成記錄文件。因此，編制1套合理、規(guī)范、完整的過程能力評價文件是過程能力評價工作穩(wěn)定有序開展的保證。企業(yè)應編制《過程能力評價管理制度》（SMP）、《過程能力評價操作規(guī)程》（SOP）和相關記錄文件。管理類文件應包括但不限于以下內容：1）規(guī)定藥品的質量控制點和關鍵質量特性，確定相關崗位職責，明確控制要求；2）明確相關記錄文件的內容，建立藥品過程能力評價檔案，并歸入質量管理部門；3）對藥品取樣階段、數據處理計算階段、分析評價與糾正階段的原則、方法和標準等作出規(guī)定。

2.4.5 開展過程能力評價工作

在人員、現(xiàn)狀、計劃、文件等基礎工作完成的前提下，企業(yè)可對過程能力進行評價。在評價工作中，運用PDCA循環(huán)法[7］，不斷發(fā)現(xiàn)、分析、解決問題。對于過程能力不足的工序，根據標準差或偏移量的數據顯示，結合具體藥品工藝和5M1E影響因素進行原因分析，實施針對性的預防與糾正措施，并及時反饋。

3 實證研究

3.1 樣本數據

某藥品生產企業(yè)生產注射用加替沙星無菌凍干成品，規(guī)格為每支0.2 g，含加替沙星（C19H22FN3O4）應為標示量的92.0%～108.0%。該企業(yè)對成品含量進行控制，抽樣檢測數據見圖2。

圖2 加替沙星裝量樣本數據截圖Fig.2 Screenshot of deliverable volume data of gatifloxacin samples

3.2 判斷樣本數據正態(tài)性

根據圖2繪制的加替沙星裝量樣本直方圖（圖3）為正常型，樣本數據服從正態(tài)分布。

圖3 加替沙星裝量樣本直方圖Fig.3 Histogram of deliverable volume of gatifloxacin samples

3.3 計算過程能力指數

Tv=M=0.2，Tu=0.216，Tl=0.184，T=Tu-Tl=0.032，均值μ=0.201 9，標準差σ=0.004 2，偏移量ε=|μ-M|=0.001 9。

由表1可知，過程能力為Ⅲ級，過程能力尚可，后續(xù)生產中應加強控制與檢驗，保證藥品質量。

3.4 分析結論

最終裝量的過程能力為Ⅲ級，對過程的控制方式為T/2σ=3.809 5σ，偏移量（ε）對于標準差（δ）的倍數（n）為0.452 4，表明本案例對均值的控制較好，對標準差的控制水平偏低。注射用無菌凍干藥品對質量要求比普通制劑更嚴格，在保持現(xiàn)有過程能力水平的前提下，若要進一步提高藥品質量，需采取相應控制與檢驗措施，提高過程的一致性。

4 結語

過程能力指數公式的多樣性決定了其可應用在藥品質量管理中場景的豐富性，本研究中通過對過程能力分析的介紹，建立基于過程能力分析的藥品質量管理體系，并梳理過程能力評價的實踐程序，通過相對簡單的Cpk的應用介紹，展現(xiàn)了過程能力分析在藥品質量保證和提升方面的作用。

隨著過程能力體系的完善和普及，藥品生產企業(yè)合理運用過程能力分析，通過量化的過程控制指標，分析問題，明確過程能力不足的原因，針對不同藥品、工序、質量控制點采取措施調整標準差或偏移量，科學化、可操作化、程序化地進行藥品全生命周期的質量管理。