血清抗載脂蛋白A1抗體、抗C末端apoA-1抗體水平與先兆流產(chǎn)相關(guān)性研究

王建鋒，賀青文，范秀芳，李江鵬

(西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710004)

妊娠不良結(jié)局會對孕婦造成極大影響，增加孕婦心理壓力，影響母嬰安全，嚴(yán)重者甚至?xí)ι斐捎绊慬1]。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)尋找更有效的診斷方法對先兆流產(chǎn)(Threatened abortion,TA)進(jìn)行早期診斷，從而改善妊娠結(jié)局。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，TA與生殖系統(tǒng)解剖異常、內(nèi)分泌異常、感染、免疫、染色體異常以及高凝狀態(tài)等密切相關(guān)。但也受一些母體因素的影響，如極端體重(高或低)、年齡較大、不健康的生活習(xí)慣、慢性疾病，特別是自身免疫性疾病。全身和局部的損傷過程被認(rèn)為在流產(chǎn)病理生理學(xué)中起著核心作用。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，抗載脂蛋白A-1(Apolipoprotein A-1,ApoA-1)IgG可促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α和基質(zhì)金屬蛋白酶-9]的劑量依賴性產(chǎn)生，這些抗體的高水平表達(dá)可能與先兆流產(chǎn)有關(guān)。但抗ApoA-1和抗C末端 apoA-1 (Ac-terAA1) IgG在一個普通孕婦隊列中是否與TA相關(guān)，目前尚無明確定論。因此為了解孕婦抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG的流行情況及其與TA的潛在關(guān)系。本研究選取371例孕婦作為研究對象，探討血清抗ApoA-1 IgG與抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2019年1月至2021年6月門診就診的371例孕婦作為研究對象，并對所有對象進(jìn)行跟蹤隨訪，直到孕婦分娩為止。根據(jù)有無先兆流產(chǎn)分為有先兆流產(chǎn)組(31例)，無先兆流產(chǎn)組(340例)，年齡29～37歲，平均(30.59±1.45)；孕周24～26周，平均(24.82±1.47)周。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第9版)》先兆流產(chǎn)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠孕婦；對本研究知情并簽署同意書，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性疾病者；合并活動性感染者；不配合研究或中途退出者；使用皮質(zhì)類固醇藥物者；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史；合并多胎妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：收集所有孕婦的基礎(chǔ)特征，其中包括年齡、體重指數(shù)(BMI)、分娩時體重增加、C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)水平、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、凝血病、自身免疫性疾病、Behcet綜合征、多發(fā)性硬化癥、慢性胃炎、橋本甲狀腺炎等合并癥情況。

1.2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG檢測：采集所有患者晨起空腹靜脈血4～5 ml，于常溫下以3000 r/min，離心5 min，將上清儲存于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩Ｊ褂妹嘎?lián)免疫吸附法檢測抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平，試劑盒分別購自北京百奧萊博科技有限公司、武漢艾美捷科技有限公司，批號分別為K10294-SVW、A-AP12631b。所有操作流程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 有先兆流產(chǎn)組和無先兆流產(chǎn)組一般資料比較 有先兆流產(chǎn)組和無先兆流產(chǎn)組孕婦年齡、BMI、分娩時體重增加、CRP以及合并癥對比無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平對比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 有先兆流產(chǎn)組和無先兆流產(chǎn)組一般資料比較

2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)之間存在正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的相關(guān)性

2.3 先兆流產(chǎn)患者抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平的ROC分析 經(jīng)ROC曲線分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平對先兆流產(chǎn)的預(yù)后有預(yù)測價值(P<0.05)，見表3(圖1、2)。

圖1 抗ApoA-1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的關(guān)系

表3 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的關(guān)系

圖2 抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)的關(guān)系

3 討 論

先兆流產(chǎn)是由多種病因?qū)е碌囊环N婦科疾病，如果得不到重視和及時有效的治療，極有可能進(jìn)展為難免性流產(chǎn)。近年來，隨著女性人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)次數(shù)的增加及生活壓力的加大，先兆流產(chǎn)發(fā)病率呈現(xiàn)出增高的趨勢。有研究報道發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)占妊娠總數(shù)的10%到15%，先兆流產(chǎn)患者的流產(chǎn)發(fā)病率占15%到40%，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康[4]。該病常見的治病原因包括母體內(nèi)分泌異常和免疫功能異常、胎兒染色體異常、母體情感創(chuàng)傷等。

隨著孕婦孕周時間的增加，其妊娠期間孕婦體內(nèi)雌激素、孕激素水平可發(fā)生波動。為了提高保胎成功率，研究孕婦體內(nèi)血清指標(biāo)水平對臨床治療方案具有積極作用。由產(chǎn)生抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibodies,APL)自身抗體為特征的幾種自身免疫性疾病[即抗磷脂綜合征(APS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)]與復(fù)發(fā)性血管血栓形成和產(chǎn)科并發(fā)癥(包括流產(chǎn))相關(guān)，其中APL自身抗體起著因果作用。此外，在大約1%～6%的健康女性體內(nèi)，可檢測到高水平的APL自身抗體[5]。近期臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，CRP作為一種典型的全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，有助于識別孕婦不良結(jié)局的風(fēng)險增加，從而突出妊娠期炎癥反應(yīng)可能具有的高敏C-反應(yīng)蛋白。在APS和SLE中，APL自身抗體與抗ApoA-1 IgG抗體有關(guān)，載脂蛋白A-1是高密度脂質(zhì)體的主要部分，由243個氨基酸殘基構(gòu)成，主要功能是抗炎和抗動脈粥樣硬化，抗ApoA-1 IgG屬于ApoA-1的自身抗體，具有抑制因ApoA-1功能引起的高密度脂蛋白失調(diào)，從而參與動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展?？笰poA-1 IgG抗體的血清陽性率在普通人群中約占20%，可作為死亡和與血管相關(guān)的急性心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[7]。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明：這些抗體通過作用于Toll樣受體2和4，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成[8]。由于抗ApoA-1 IgG可能與APL抗體和它們的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，我們推測抗ApoA-1 IgG可能會破壞生理妊娠過程中的抗原平衡，促進(jìn)與母體并發(fā)癥和新生兒疾病發(fā)生相關(guān)的抗原系統(tǒng)反應(yīng)。由于多克隆抗apoA-1 IgG在人體內(nèi)的反應(yīng)是針對天然抗ApoA-1(氨基酸:220-242)的C端最后一個α-螺旋[9]，且抗載脂蛋白A-1的自身抗體(抗載脂蛋白A-1 IgG)被證明與幾種炎性疾病的心血管結(jié)局有關(guān)[10]，因此本研究將此兩種血清指標(biāo)用于預(yù)測先兆流產(chǎn)的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果表明，有先兆流產(chǎn)組和無流產(chǎn)先兆組孕婦年齡、BMI、分娩時體重增加、CRP以及合并癥對比無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平對比有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。APL自身抗體是眾所周知的產(chǎn)科和孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)展的危險因素[11]。產(chǎn)科APS是復(fù)發(fā)性先兆流產(chǎn)最常見的后天危險因素[12]。在最近的一項(xiàng)研究中，APL陽性與妊娠不良反應(yīng)相關(guān)，獨(dú)立于APS的診斷和阿司匹林或肝素的治療[13]。依據(jù)已有研究推測，在普通人群中，APL陽性可能比以前認(rèn)為的更常見[14-15]。因此，需進(jìn)一步的研究來探討每種抗體與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，早期先兆流產(chǎn)的孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)的主要原因?yàn)椋号咛セ蛟新寻l(fā)育異常，還有可能與滋養(yǎng)層發(fā)育不全或者蛻膜炎癥促使絨毛阻塞血管有關(guān)，從而導(dǎo)致胚胎死亡，因此與抗載脂蛋白并無明顯關(guān)系，與本研究結(jié)果具有一定差異。而晚期先兆流產(chǎn)孕婦因?yàn)轶w內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞對于周圍過多抗載脂蛋白A產(chǎn)生非特異性受體，從而膽固醇在動脈壁沉著，導(dǎo)致子宮胎盤血管出現(xiàn)動脈粥樣改變，增加子宮胎盤血管壓力，增加血管內(nèi)皮受損程度，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致胎盤缺血，胎兒營養(yǎng)物質(zhì)缺乏而死亡，與本研究結(jié)果相符[18-19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)之間存在正相關(guān)(P<0.05)，經(jīng)ROC曲線分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平對先兆流產(chǎn)的預(yù)后有預(yù)測價值(P<0.05)。提示抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產(chǎn)存在明顯相關(guān)性，當(dāng)妊娠期女性出現(xiàn)先兆流產(chǎn)時，可能是流產(chǎn)的危險因素。盡管我們發(fā)現(xiàn)抗ApoA-1 IgG可能對妊娠有負(fù)面影響，但這些結(jié)果仍需更多的研究來證實(shí)[20]。

綜上所述，先兆流產(chǎn)患者的血清抗ApoA-1、抗Ac-terAA1 IgG水平升高，可作為預(yù)測孕婦先兆流產(chǎn)的標(biāo)志物，但其具體的生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。