• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    長(zhǎng)鏈非編碼RNA在口腔鱗狀細(xì)胞癌及其微環(huán)境中的作用研究進(jìn)展

    2022-12-21 12:49:59王春花李雅琪高伊飛齊廣瑩
    陜西醫(yī)學(xué)雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:口腔癌鱗癌癌細(xì)胞

    高 賓,王春花,李雅琪,高伊飛,齊廣瑩

    (1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科,廣西 桂林 541000;2.桂林醫(yī)學(xué)院 廣西腫瘤免疫與微環(huán)境調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣西 桂林 541000)

    口腔癌是頭頸部腫瘤中較為常見(jiàn)的類(lèi)型之一,大多數(shù)被確診為口腔鱗狀細(xì)胞癌。不良生活習(xí)慣,如:吸煙、喝酒、常食燙熱食物等;口腔慢性疾病,如:潰瘍、白斑等均為口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)因素[1-2]??谇话┑闹委熞栽缙谑中g(shù)切除病變?yōu)榛A(chǔ),并輔以積極的放療及藥物化療。輔助治療的適應(yīng)證受標(biāo)準(zhǔn)化組織病理學(xué)報(bào)告中詳細(xì)描述的特征影響,包括分化、生長(zhǎng)模式、浸潤(rùn)深度、邊緣狀態(tài)、血管/神經(jīng)浸潤(rùn)、骨受累、淋巴結(jié)狀態(tài)(受累淋巴結(jié)數(shù)量、最大轉(zhuǎn)移灶大小、囊外擴(kuò)散(ECS)、結(jié)外延伸(ENE))和pTNM分期[3]。口腔鱗狀細(xì)胞癌一般較容易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至頸側(cè)部淋巴結(jié)。目前早期腫瘤可以得到有效治療,但在中晚期患者中總體治愈率及生存率仍然有待改善[4-7]。

    口腔癌中的微環(huán)境同樣是影響口腔癌的重要因素,目前口腔微生物與口腔癌之間的直接關(guān)系尚未完全清楚,但在最新研究中口腔微生物能促進(jìn)癌癥的相關(guān)功能導(dǎo)致口腔癌的發(fā)生[8]。不止于此,微環(huán)境中的一些信號(hào)分子如外泌體等攜帶某些lncRNA進(jìn)入,從而導(dǎo)致lncRNA與不同的分子形成信號(hào)通路導(dǎo)致口腔癌的發(fā)生發(fā)展[9]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)屬于非編碼核苷酸家族中最長(zhǎng)的一個(gè)核苷酸亞基成員,其長(zhǎng)度逾200個(gè)核苷酸,但它們并不編碼蛋白質(zhì)[10-11]。研究[12]發(fā)現(xiàn),多種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病的發(fā)生均與表達(dá)或功能異常的lncRNA關(guān)系密切,例如:癌癥、神經(jīng)退行性疾病等,具體表現(xiàn)為異常的lncRNA表達(dá)水平、異常的蛋白相互作用和異常的lncRNA序列與空間結(jié)構(gòu)等。研究[13]表明,它在眾多生命進(jìn)程中也扮演著不可或缺的重要角色,諸如對(duì)細(xì)胞分化、細(xì)胞周期和表觀遺傳等的調(diào)控作用。在口腔癌中,lncRNA與腫瘤微環(huán)境及相關(guān)基因、蛋白等表達(dá)息息相關(guān)。手術(shù)切除后再?gòu)?fù)發(fā)仍是造成口腔癌患者晚期死亡的一項(xiàng)重要原因。因此降低復(fù)發(fā)率和提高患者生存率仍是口腔鱗癌治療的一大挑戰(zhàn)[14]。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,多種抑癌基因和癌基因與口腔鱗癌的發(fā)生密不可分,而 lncRNA與口腔鱗癌之間的相關(guān)作用機(jī)制,為臨床治療靶點(diǎn)提供多樣化的選擇[15-16]。本文就lncRNA與口腔癌之間的基因相關(guān)情況,蛋白表達(dá)情況及微環(huán)境之間的串?dāng)_進(jìn)行綜述。

    1 lncRNA表達(dá)異常影響口腔鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)程

    1.1 lncRNA過(guò)表達(dá)促進(jìn)口腔癌的發(fā)生發(fā)展 施健等[17]研究發(fā)現(xiàn),與正??谇火つは啾龋琹ncRNA LINC01605在口腔癌組織中的表達(dá)顯著升高,與Ki67的表達(dá)呈正相關(guān),且與腫瘤大小、分化程度等臨床病理特征有關(guān);并根據(jù)口腔癌患者的隨訪結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),lncRNA LINC01605的表達(dá)情況與患者的生存率呈負(fù)相關(guān),提示lncRNA LINC01605在口腔癌的發(fā)生發(fā)展中有重要促進(jìn)作用,而且可作為患者預(yù)后判斷的一個(gè)生物指標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn),LHFPL3-AS1在口腔鱗癌組織、細(xì)胞及構(gòu)建的順鉑耐藥細(xì)胞株中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。而敲除LHFPL3-AS1顯著抑制了口腔鱗癌細(xì)胞的增殖、周期進(jìn)展,并抑制了細(xì)胞的遷移和侵襲能力;耐藥細(xì)胞株對(duì)順鉑的敏感性在LHFPL3-AS1敲除后也有所提高。通過(guò)生物信息學(xué)分析與雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)確定LHFPL3-AS1靶向miR-362-5P,兩者呈負(fù)相關(guān),而miR-362-5P靶向并負(fù)調(diào)控CHSY1。通過(guò)挽救實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確了LHFPL3-AS1通過(guò)負(fù)調(diào)控miR-362-5P促進(jìn)CHSY1的表達(dá),進(jìn)而影響口腔鱗癌的發(fā)展與耐藥[18]。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA RC3H2在口腔鱗癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織,而miR-101-3P在癌組織內(nèi)的表達(dá)呈現(xiàn)下調(diào)狀態(tài)。通過(guò)RNA下拉實(shí)驗(yàn)、雙熒光素酶等實(shí)驗(yàn)證明RC3H2與miR-101-3P直接相互作用,且呈負(fù)相關(guān)。在敲除RC3H2后,口腔鱗癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力被抑制,同時(shí)減少H3K27me3的表達(dá)并上調(diào)CDKN2A的表達(dá);而上調(diào)RC3H2則出現(xiàn)相反的效果。通過(guò)雙熒光素酶及挽救實(shí)驗(yàn)證明RC3H2負(fù)調(diào)控miR-101-3P提高了EZH2的表達(dá),從而促進(jìn)了口腔鱗癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)等惡性行為。Fu等[20]證明,在口腔鱗癌細(xì)胞中TTN-AS1顯著上調(diào),通過(guò)下調(diào)TTN-AS1降低了口腔鱗癌細(xì)胞的增殖和遷移能力,且具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用;miR-411-3P雖對(duì)口腔鱗癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用,但其作為T(mén)TN-AS1靶點(diǎn),可被TTN-AS1海綿化而增強(qiáng)NFAT5的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)口腔鱗癌的進(jìn)程。在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)的lncRNA TUG1作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA(ceRNA)與miR-524-5P結(jié)合,從而提高DLX1的表達(dá),進(jìn)而影響口腔鱗癌的發(fā)生發(fā)展[21]。

    1.2 lncRNA過(guò)表達(dá)抑制口腔癌的發(fā)生發(fā)展 Ai等[22]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)RBPJ的巨噬細(xì)胞來(lái)源的lncRNA LBX1-AS1負(fù)調(diào)控miR-182-5P,增加了FOXO3的表達(dá),從而抑制口腔鱗癌細(xì)胞的增殖和侵襲。在口腔鱗癌中,lncRNA TINCR呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài),與口腔鱗癌的發(fā)展和預(yù)后不良相關(guān)。在口腔鱗癌瘤體細(xì)胞發(fā)生去分化時(shí),伴隨TINCR的下調(diào),上皮分化相關(guān)因子IVL和KRT4的表達(dá)也被抑制;而過(guò)表達(dá)TINCR、IVL和KRT4的表達(dá)也上調(diào)。TINCR低表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞去分化、遷移和侵襲,而過(guò)表達(dá)TINCR通過(guò)顯著降低JAK2、P-JAK2、STAT3和P-STAT3的表達(dá)抑制了細(xì)胞的去分化、遷移和侵襲能力[23]。敲低lncRNA HCG 11使miR-455-5P的表達(dá)增加,而miR-455-5P可靶向并負(fù)調(diào)控PTPR進(jìn)而促進(jìn)口腔癌細(xì)胞的增殖;反之,過(guò)表達(dá)lncRNA HCG 11則可抑制口腔癌細(xì)胞的增殖[24]。Lu等[25]發(fā)現(xiàn)lncRNA c5orf66-as1在口腔鱗癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低,而CYC1在口腔鱗癌組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),lnc RNA c5orf66-as1通過(guò)負(fù)調(diào)控CYC1的表達(dá)來(lái)抑制口腔鱗癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,從而阻止口腔鱗癌的進(jìn)展。Tan等[26]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)MEG3能有效地負(fù)調(diào)控miR-548d-3p,增強(qiáng)SOCS5和SOCS6的表達(dá),從而抑制細(xì)胞JAK-STAT信號(hào)通路,進(jìn)而可以對(duì)口腔鱗癌細(xì)胞的遷移能力產(chǎn)生直接抑制的作用,并可促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞的凋亡。

    2 lncRNA調(diào)控microRNA的相關(guān)作用

    事實(shí)上,還有許多長(zhǎng)鏈非編碼RNA在口腔癌中發(fā)揮作用,近年來(lái)的研究多在于發(fā)現(xiàn)不同種類(lèi)的lncRNA調(diào)控不同的下游基因或蛋白質(zhì)表達(dá)含量以促進(jìn)或抑制口腔癌中鱗狀上皮的惡化。而目前大多數(shù)研究基于lncRNA/micro RNA通路出發(fā)以尋求靶點(diǎn)。microRNA(miRNA)是指一類(lèi)分子長(zhǎng)度約包含20個(gè)到24個(gè)編碼核苷酸序列的短鏈RNA,主要可以在生物體細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)發(fā)揮多種重要的生物分子調(diào)節(jié)作用。每個(gè)miRNA基因的下游可以同時(shí)有很多個(gè)調(diào)控靶點(diǎn),而同一個(gè)基因有時(shí)也可受到幾個(gè)miRNA基因調(diào)節(jié),并影響許多基因的表達(dá),這些基因通常涉及到功能相互作用的途徑[27]。miRNA與互補(bǔ)的mRNA序列結(jié)合,導(dǎo)致翻譯后抑制或降解和沉默。miRNA在正常生命進(jìn)程及疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演極其重要的角色,引起越來(lái)越多的研究人員持續(xù)關(guān)注與不斷研究。miRNA在口腔癌基因中也有相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用,miRNA在口腔癌的基因復(fù)制中也有一些相應(yīng)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,miRNA基因表達(dá)調(diào)控可同時(shí)與多種癌癥類(lèi)型、分期或與其他癌癥臨床變量直接相關(guān),因此miRNA也可作為評(píng)估癌癥早期臨床診斷、療效和預(yù)后的生物指標(biāo)。miRNA表達(dá)分析也提示其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。而基于miRNA的治療方法也層出不窮,lncRNA/miRNA/下游基因蛋白調(diào)節(jié)通路也成為當(dāng)下探索的熱點(diǎn)之一[28-29]。lncRNA LINC01137在原發(fā)口腔鱗癌中顯著上調(diào),過(guò)表達(dá)導(dǎo)致口腔癌惡性程度增高[30];lncRNA H19/miR-675-5p/PFKFB3通路參與糖酵解途徑影響細(xì)胞增殖與遷移[31];lncRNA OIP5-AS1/miR-27b-3p/TRIM14軸改善口腔癌治療藥物順鉑的耐藥性來(lái)作為治療口腔癌的潛在靶點(diǎn)[32]。lncRNA RUNX2/GDF10 信號(hào)通路能上調(diào)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[33]。口腔鱗癌組織和細(xì)胞系中l(wèi)ncRNA SNHG16和CCND1表達(dá)上調(diào), 而miR-17-5p的表達(dá)下調(diào),對(duì)口腔癌細(xì)胞的惡性生物行為產(chǎn)生不同程度的影響[34]。lncRNA FER1L4在口腔鱗癌組織和癌細(xì)胞系中呈現(xiàn)顯著上調(diào)的狀態(tài),通過(guò)海綿化miR-133a-5p增強(qiáng)了PRX1的表達(dá),促進(jìn)了口腔鱗癌細(xì)胞的增殖、侵襲等惡性生物行為,進(jìn)而影響了口腔鱗癌的發(fā)展[35]。大多數(shù)的研究都旨在挖掘lncRNA的功能與靶點(diǎn),而lncRNA ENST00000412740、NR_131012、ENST00000588803和NR_038323同樣可以作為口腔鱗癌早期診斷和分化的生物標(biāo)志物[36]。順鉑化療目前是口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的一線治療方案,F(xiàn)orkhead box D1通過(guò)上調(diào)lncRNA CYTOR促進(jìn)口腔鱗癌EMT進(jìn)程和化療耐藥[37]。越來(lái)越多的研究也將使lncRNA在口腔癌的診斷與治療中發(fā)揮積極作用。

    3 lncRNA在口腔腫瘤微環(huán)境中的作用

    在腫瘤微環(huán)境(TME)中有許多組分影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展,凋亡代謝等情況。腫瘤依賴(lài)于這種環(huán)境生長(zhǎng),而腫瘤微環(huán)境中的一些成分則可以調(diào)控腫瘤讓其凋亡或者生長(zhǎng)[38-39]。 lncRNA在口腔癌微環(huán)境中也有相應(yīng)的調(diào)控作用,如TME中的低氧環(huán)境,低氧環(huán)境促進(jìn)了癌癥細(xì)胞侵襲的條件,而某些lncRNA在這種環(huán)境顯著升高[40]。外泌體作為T(mén)ME中的一種組分,能以多種方式調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)病和進(jìn)展,外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)lncRNA在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9,41]。基質(zhì)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞是TME中主要的非免疫細(xì)胞類(lèi)型,一種基質(zhì)lncRNA信號(hào)通過(guò)lncRNA-CAF/IL-33將正常成纖維細(xì)胞(NFs)重編程為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs),并促進(jìn)口腔鱗癌發(fā)展[42]。腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成分復(fù)雜繁多,目前對(duì)lncRNA在其中的調(diào)控作用有很大的挖掘空間。

    4 lncRNA在口腔癌治療靶點(diǎn)中的作用

    許多研究從基因調(diào)控方向作為口腔癌的治療及預(yù)后點(diǎn),在臨床一線放化療方案中改善腫瘤對(duì)藥物的耐藥性以提高治療效果[43]。由于目前對(duì)lncRNA尚在探索,所以許多種lncRNA的探索處于單一的靶點(diǎn)及有限的療效,尚未能進(jìn)行聯(lián)合治療以達(dá)到中晚期口腔癌患者理想的效果。如lncRNA JPX通過(guò)miR-944/Cdh2驅(qū)動(dòng)口腔癌發(fā)展;lncRNA SNHG5/miR-655-3p/FZD4促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲;lncRNA NEAT1 /miR-365/RGS20促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞增殖和侵襲;lncRNA/MMP-9和MMP-13信號(hào)通路抑制口腔鱗癌的遷移和增殖[44-47]。近期研究也表明,lncRNA在對(duì)口腔癌治療的潛在靶點(diǎn)及預(yù)后判斷也有積極的作用。疾病永遠(yuǎn)在預(yù)防的路上,找出口腔癌預(yù)后標(biāo)志物非常重要,在口腔和口咽鱗狀細(xì)胞癌(OSCC/OPSCC)患者的預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要的臨床意義,尤其是對(duì)中晚期患者的預(yù)后判斷有重要意義。通過(guò)篩選口腔癌與口腔鱗癌的基因序列和臨床病理數(shù)據(jù)找出通過(guò)自噬相關(guān)分子,以確定口腔癌新的預(yù)后標(biāo)志物。已篩選出幾個(gè)與自噬相關(guān)的lncRNA,如PTCSC2、AC099850.3、LINC01963、RTCA-AS1、AP002884.1[48]。某些lncRNA本身的基因多態(tài)性就與口腔癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),lncRNA作為不編碼蛋白質(zhì)的“沉默”區(qū)域,其本身參與的功能極其豐富,而下屬的miRNA也有自己的獨(dú)特功能??偠灾覀儜?yīng)該不斷豐富對(duì)lncRNA的探索,探究它的具體功能后進(jìn)行藥物聯(lián)合治療的試驗(yàn),或是發(fā)現(xiàn)一些“萬(wàn)能靶點(diǎn)”以用于更好地對(duì)口腔癌進(jìn)行診斷與治療。

    5 結(jié) 語(yǔ)

    lncRNA作為廣泛調(diào)控基因表達(dá)的區(qū)域,其數(shù)量、種類(lèi)多,下游基因或蛋白質(zhì)更多,它的多樣性注定了探尋它需要很長(zhǎng)的時(shí)間,尤其是不同環(huán)境下的不同表達(dá)。某個(gè)靶點(diǎn)的某個(gè)治療效果可能在其他因素下被干擾,因此lncRNA在廣泛的時(shí)間空間中需要一些緊密的聯(lián)系。通過(guò)這個(gè)聯(lián)系點(diǎn)(基因位點(diǎn)或者某蛋白質(zhì)或某些成分)對(duì)口腔癌的發(fā)生發(fā)展起重要作用,而我們要做的就是加快探尋這個(gè)聯(lián)系點(diǎn),然后進(jìn)行聯(lián)合治療以應(yīng)對(duì)中晚期的口腔癌及提高預(yù)后。

    猜你喜歡
    口腔癌鱗癌癌細(xì)胞
    腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在口腔癌中作用的研究進(jìn)展
    吸二手煙會(huì)增加口腔癌風(fēng)險(xiǎn)
    惡性胸膜間皮瘤、肺鱗癌重復(fù)癌一例
    基于深度學(xué)習(xí)的宮頸鱗癌和腺鱗癌的識(shí)別分類(lèi)
    癌細(xì)胞最怕LOVE
    假如吃下癌細(xì)胞
    癌細(xì)胞最怕Love
    奧秘(2017年5期)2017-07-05 11:09:30
    正常細(xì)胞為何會(huì)“叛變”? 一管血可測(cè)出早期癌細(xì)胞
    采取綜合干預(yù)措施可降低口腔癌患者術(shù)后下呼吸道感染率
    整合素αvβ6和JunB在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義
    高清欧美精品videossex| 国产成人精品无人区| 在线永久观看黄色视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产成人a∨麻豆精品| 一级毛片女人18水好多| 国产成人欧美在线观看 | a级毛片黄视频| 午夜福利视频精品| 国产成人a∨麻豆精品| 大片免费播放器 马上看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 少妇人妻久久综合中文| 成人手机av| 满18在线观看网站| 一个人免费在线观看的高清视频 | 桃红色精品国产亚洲av| 欧美xxⅹ黑人| 大香蕉久久网| 女性生殖器流出的白浆| 深夜精品福利| 国产欧美日韩一区二区三 | av网站免费在线观看视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产伦人伦偷精品视频| 成人免费观看视频高清| 岛国毛片在线播放| 黄片小视频在线播放| 国产免费av片在线观看野外av| 久久久精品免费免费高清| 自线自在国产av| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美成人午夜精品| 国产精品熟女久久久久浪| 一级毛片女人18水好多| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一进一出抽搐动态| 成人黄色视频免费在线看| 超色免费av| av超薄肉色丝袜交足视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 国产福利在线免费观看视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲中文av在线| 国产一卡二卡三卡精品| h视频一区二区三区| 国产一区有黄有色的免费视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 99久久人妻综合| 午夜视频精品福利| 国产精品久久久久久精品古装| 久久久精品区二区三区| 久久国产精品影院| 亚洲欧美清纯卡通| 黄色毛片三级朝国网站| av在线播放精品| 啦啦啦在线免费观看视频4| 91大片在线观看| 中国国产av一级| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久久久精品国产欧美久久久 | av国产精品久久久久影院| 久久综合国产亚洲精品| 两个人看的免费小视频| 搡老乐熟女国产| 中国国产av一级| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 天堂8中文在线网| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久 成人 亚洲| 久久国产亚洲av麻豆专区| 丝袜美足系列| 久久精品国产综合久久久| 中文字幕av电影在线播放| 国精品久久久久久国模美| 看免费av毛片| 日日爽夜夜爽网站| 精品国产国语对白av| 男男h啪啪无遮挡| 国产97色在线日韩免费| 免费不卡黄色视频| 免费不卡黄色视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美一级毛片孕妇| 日日爽夜夜爽网站| 秋霞在线观看毛片| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 91字幕亚洲| 国产日韩欧美在线精品| 一区二区日韩欧美中文字幕| 99国产精品免费福利视频| 亚洲中文av在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 叶爱在线成人免费视频播放| 男女边摸边吃奶| 日韩大码丰满熟妇| 男人操女人黄网站| 国产麻豆69| 两人在一起打扑克的视频| 精品欧美一区二区三区在线| 午夜激情久久久久久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品 欧美亚洲| 中国国产av一级| 啦啦啦在线免费观看视频4| av电影中文网址| 9热在线视频观看99| 秋霞在线观看毛片| 久久久久久久大尺度免费视频| 自线自在国产av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产xxxxx性猛交| 国产一区二区三区综合在线观看| 免费高清在线观看日韩| 亚洲黑人精品在线| 十八禁人妻一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 久久ye,这里只有精品| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品1区2区在线观看. | 亚洲国产欧美一区二区综合| 制服诱惑二区| 首页视频小说图片口味搜索| 久久ye,这里只有精品| 高清欧美精品videossex| 亚洲国产成人一精品久久久| 宅男免费午夜| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品 国内视频| 一级片免费观看大全| 人人妻人人澡人人看| 欧美国产精品一级二级三级| 一区二区三区四区激情视频| 不卡av一区二区三区| 另类精品久久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 99re6热这里在线精品视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 丝袜人妻中文字幕| 午夜老司机福利片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 美女福利国产在线| 9191精品国产免费久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久热爱精品视频在线9| av天堂在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| 成人免费观看视频高清| 久久免费观看电影| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲色图综合在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 少妇粗大呻吟视频| 日韩视频在线欧美| 国产男女超爽视频在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 91老司机精品| 一本久久精品| 美女视频免费永久观看网站| 欧美av亚洲av综合av国产av| 黄色视频不卡| 一级片免费观看大全| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲欧美一区二区三区久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品九九99| 久久99一区二区三区| 日韩中文字幕视频在线看片| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 日韩欧美国产一区二区入口| 国产在线视频一区二区| 18在线观看网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 黄色a级毛片大全视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 手机成人av网站| 久久久久久人人人人人| av欧美777| 老司机影院毛片| 国产黄频视频在线观看| e午夜精品久久久久久久| 色视频在线一区二区三区| 不卡av一区二区三区| 亚洲专区中文字幕在线| av视频免费观看在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 嫁个100分男人电影在线观看| 99热网站在线观看| 精品第一国产精品| 我要看黄色一级片免费的| 久久久久久久国产电影| 人妻 亚洲 视频| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲成国产人片在线观看| 青青草视频在线视频观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久国产成人免费| 高清在线国产一区| 人妻人人澡人人爽人人| 12—13女人毛片做爰片一| 久久亚洲精品不卡| 成年美女黄网站色视频大全免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日日爽夜夜爽网站| 老司机靠b影院| 亚洲成人国产一区在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 十分钟在线观看高清视频www| 黄色毛片三级朝国网站| 热re99久久精品国产66热6| 日韩电影二区| 丝袜美腿诱惑在线| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 成人影院久久| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产精品影院久久| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 天天操日日干夜夜撸| av片东京热男人的天堂| 黄色a级毛片大全视频| 一级黄色大片毛片| 青春草视频在线免费观看| 天天添夜夜摸| 一区二区av电影网| 91精品伊人久久大香线蕉| 三上悠亚av全集在线观看| 在线精品无人区一区二区三| 青草久久国产| 国产高清国产精品国产三级| 一级a爱视频在线免费观看| 国产日韩欧美在线精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 三级毛片av免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产精品久久久久久精品古装| 宅男免费午夜| 亚洲人成电影观看| 欧美另类一区| 国产精品熟女久久久久浪| 精品一区二区三卡| 免费观看人在逋| 欧美黄色淫秽网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 成人免费观看视频高清| 中文欧美无线码| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | a级毛片在线看网站| 狂野欧美激情性xxxx| 丰满少妇做爰视频| 91成人精品电影| 久久中文字幕一级| 日韩制服骚丝袜av| 丝袜美足系列| 涩涩av久久男人的天堂| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 99久久精品国产亚洲精品| netflix在线观看网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 婷婷丁香在线五月| 岛国在线观看网站| 搡老岳熟女国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 一级毛片电影观看| 欧美成人午夜精品| 欧美变态另类bdsm刘玥| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久久国产一级毛片高清牌| 日韩免费高清中文字幕av| 免费少妇av软件| 美女大奶头黄色视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日韩av久久| 精品视频人人做人人爽| 亚洲一码二码三码区别大吗| 爱豆传媒免费全集在线观看| 热re99久久国产66热| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品一区二区在线观看99| 日本一区二区免费在线视频| av国产精品久久久久影院| 99久久人妻综合| 国产av精品麻豆| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 大陆偷拍与自拍| 亚洲综合色网址| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 啦啦啦免费观看视频1| 男女免费视频国产| 亚洲综合色网址| 久久久久国产精品人妻一区二区| 免费在线观看完整版高清| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日本av手机在线免费观看| 男人舔女人的私密视频| 国产免费现黄频在线看| 操美女的视频在线观看| 一本大道久久a久久精品| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产成人精品无人区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产日韩欧美视频二区| 国产在线视频一区二区| 日韩制服骚丝袜av| 不卡av一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 中文欧美无线码| 午夜免费鲁丝| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久精品94久久精品| 性色av一级| 性高湖久久久久久久久免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| av电影中文网址| 男女无遮挡免费网站观看| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 激情视频va一区二区三区| 女性生殖器流出的白浆| 日韩有码中文字幕| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产成人系列免费观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产一卡二卡三卡精品| 69精品国产乱码久久久| 黑人操中国人逼视频| 少妇精品久久久久久久| 国产黄色免费在线视频| 中文字幕高清在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 人成视频在线观看免费观看| 制服人妻中文乱码| 嫩草影视91久久| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久久久国产精品人妻一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久久久久久精品精品| 飞空精品影院首页| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 一级毛片电影观看| 丝袜在线中文字幕| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 超碰97精品在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产av国产精品国产| 亚洲精品一区蜜桃| 美女大奶头黄色视频| 黄色a级毛片大全视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 老鸭窝网址在线观看| 脱女人内裤的视频| 搡老岳熟女国产| tocl精华| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产精品国产av在线观看| 三级毛片av免费| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产在线视频一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 男女国产视频网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| a在线观看视频网站| 国产精品久久久久成人av| 久久亚洲国产成人精品v| 成人国产av品久久久| 黑人猛操日本美女一级片| 麻豆乱淫一区二区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av天堂久久9| 韩国精品一区二区三区| 电影成人av| 精品国产国语对白av| 考比视频在线观看| 久久这里只有精品19| 国产精品一区二区精品视频观看| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 他把我摸到了高潮在线观看 | 在线av久久热| 麻豆乱淫一区二区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产高清国产精品国产三级| 国产在线一区二区三区精| 国产精品 国内视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美精品啪啪一区二区三区 | 亚洲人成电影免费在线| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩三级视频一区二区三区| 一级片'在线观看视频| 久久久久久久大尺度免费视频| av网站免费在线观看视频| 中文字幕高清在线视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 性少妇av在线| 亚洲精品在线美女| 香蕉丝袜av| 国产高清videossex| 亚洲全国av大片| 国产黄色免费在线视频| 精品久久久精品久久久| 黄片小视频在线播放| 国产男人的电影天堂91| 欧美日韩亚洲高清精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 美国免费a级毛片| 国产在线视频一区二区| 久久这里只有精品19| 国产精品一二三区在线看| 亚洲av电影在线进入| 国产精品 欧美亚洲| 男女午夜视频在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 精品人妻在线不人妻| 中文字幕人妻熟女乱码| 一级a爱视频在线免费观看| 成在线人永久免费视频| 精品一区二区三区av网在线观看 | 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 两人在一起打扑克的视频| 动漫黄色视频在线观看| 91成人精品电影| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲欧美清纯卡通| 黄色视频不卡| 久久久精品94久久精品| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久9热在线精品视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产精品av久久久久免费| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 三级毛片av免费| 秋霞在线观看毛片| 国产av精品麻豆| 免费在线观看日本一区| 午夜免费观看性视频| 亚洲国产av新网站| 激情视频va一区二区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久久久久久久免费视频了| 国产日韩欧美在线精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 精品熟女少妇八av免费久了| 99热全是精品| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| av有码第一页| 91大片在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 91麻豆av在线| 97在线人人人人妻| 欧美成狂野欧美在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美变态另类bdsm刘玥| av片东京热男人的天堂| 午夜精品国产一区二区电影| 成人黄色视频免费在线看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美激情高清一区二区三区| 精品高清国产在线一区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 热99久久久久精品小说推荐| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日本一区二区免费在线视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 超色免费av| 亚洲熟女毛片儿| 视频在线观看一区二区三区| 女性被躁到高潮视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产免费现黄频在线看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产一区二区三区综合在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 日韩电影二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 午夜精品国产一区二区电影| 久9热在线精品视频| 蜜桃国产av成人99| 男人操女人黄网站| 国产亚洲一区二区精品| 91国产中文字幕| 不卡一级毛片| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲欧美激情在线| 久久久久久久久久久久大奶| 五月天丁香电影| 99国产精品一区二区蜜桃av | 日韩有码中文字幕| 国产成人欧美| 日本av免费视频播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产黄色免费在线视频| 一级黄色大片毛片| 中亚洲国语对白在线视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 一级片免费观看大全| 欧美精品亚洲一区二区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| www日本在线高清视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 五月天丁香电影| 国产成人精品无人区| 欧美激情久久久久久爽电影 | 午夜影院在线不卡| 久久久久视频综合| 免费少妇av软件| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲第一av免费看| 亚洲综合色网址| 精品视频人人做人人爽| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久国产一区二区| 亚洲国产看品久久| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品国产av在线观看| 中国国产av一级| 99国产精品免费福利视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产一区二区激情短视频 | 日韩,欧美,国产一区二区三区| xxxhd国产人妻xxx| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品国内亚洲2022精品成人 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 热99久久久久精品小说推荐| 精品第一国产精品| 一二三四社区在线视频社区8| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 日本a在线网址| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美在线一区亚洲| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 免费看十八禁软件| 一区二区三区激情视频| 69精品国产乱码久久久| www.自偷自拍.com| 99热网站在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 国产激情久久老熟女| 宅男免费午夜| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲av电影在线进入| 五月天丁香电影| 中国美女看黄片| 激情视频va一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 韩国精品一区二区三区| 日本vs欧美在线观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产欧美日韩一区二区三 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久久国产成人免费| 乱人伦中国视频| 亚洲综合色网址| kizo精华| 午夜福利视频精品| 免费观看人在逋| 久久久久国产精品人妻一区二区| 一区在线观看完整版| 97在线人人人人妻| 亚洲欧洲日产国产| 高清视频免费观看一区二区|