乳腺癌組織中孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2檢測(cè)聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的預(yù)測(cè)價(jià)值

康 鋒，代鳳霞

(1.渭南市婦幼保健院外一科,陜西 渭南 714099;2.商洛國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院CT室,陜西 商洛 726099)

乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤之一，其早期表現(xiàn)為乳房腫塊、淋巴結(jié)腫大、乳頭溢液等癥狀，晚期因癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)多器官病變，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，當(dāng)年新發(fā)乳腺癌逾226萬(wàn)例，乳腺癌的發(fā)病率已正式超過(guò)肺癌成為全球第一大惡性腫瘤[2]。乳腺癌復(fù)發(fā)的影響因素眾多、機(jī)制尚不明確。影像學(xué)檢查在早期診斷和病情評(píng)估方面起到重要作用，如超聲、X線(鉬靶)和MRI等，在臨床中應(yīng)用廣泛[3-5]。近年來(lái)，對(duì)乳腺癌的研究已從單純的影像學(xué)轉(zhuǎn)向分子、細(xì)胞水平的評(píng)價(jià)，目前常用的評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)主要包括雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(Her-2)等[6]。因此，本研究嘗試通過(guò)對(duì)比分析乳腺癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)患者定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)圖像參數(shù)以及乳腺癌組織中PR和HER-2的表達(dá)情況，探尋與預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間有密切關(guān)系的指標(biāo)，以期提高臨床對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能，旨在為臨床及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)、改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量提供一定的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月至2021年3月期間于我院接受乳腺癌根治術(shù)的280例原發(fā)性乳腺癌患者，所有患者術(shù)前均行DCE-MRI檢查，且術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌。280例患者均為女性，年齡35～74歲，平均(56.53±7.14)歲，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌234例(83.57%)、浸潤(rùn)性小葉癌20例(7.14%)、黏液腺癌17例(6.07%)、髓樣癌9例(3.21%)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為首診，既往無(wú)乳腺癌及其它惡性腫瘤史；②入組前均未接受過(guò)手術(shù)、放化療、靶向及激素治療等；③隨訪經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)檢查證實(shí)復(fù)發(fā)；④具備手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在MRI檢查禁忌證；②病理分期T4期；③妊娠或哺乳期女性；④偽影太重致使MRI圖像難以評(píng)估。

1.2 乳腺癌組織中PR和HER-2表達(dá)檢測(cè) 收集患者病理組織標(biāo)本，置于4%中性甲醛溶液中固定、脫水、石蠟包理，切片3～5 μm，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)組織中PR和HER-2的表達(dá)情況，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Bio Tek公司，染色、抗原修復(fù)及抗體稀釋等步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，由兩名高年資病理科醫(yī)師進(jìn)行雙盲讀片，判讀病理結(jié)果。PR的陽(yáng)性表達(dá)主要呈現(xiàn)棕黃色分布于細(xì)胞核內(nèi)，PR的陽(yáng)性閾值為≥1%。HER-2陽(yáng)性表達(dá)以細(xì)胞膜呈現(xiàn)黃色或棕黃色染色，HER-2陽(yáng)性閾值為≥25%。

1.3 MRI檢查方法 應(yīng)用GE Excite HD 1.5 T磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控陣線圈，患者取俯臥位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈內(nèi)，行常規(guī)三平面定位掃描后，行脂肪抑制T2WI，重復(fù)時(shí)間(TR)為6000 ms，回波時(shí)間(TE)為81 ms，層厚為5.0 mm，層間距為1.5 mm，矩陣采用320×224，視野(FOV)為20 cm×20 cm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)為4次。DCE-MRI采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)容積成像(VIBRANT)技術(shù)，采用高壓注射器經(jīng)手背靜脈以2.5 ml/s的速率注射0.1 mmol/kg釓噴酸葡胺對(duì)比劑，隨后開始8次連續(xù)無(wú)間隔掃描，每個(gè)期相掃描58 s，共464 s，TR為6.1 ms，TE為2.9 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間(TI)為13.0 ms，F(xiàn)OV為36 cm×36 cm，掃描厚度為48層，層厚為3.6 mm，矩陣為350×350，NEX為0.8。

1.4 DCE-MRI圖像分析判讀 將動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列原始DICOM圖像導(dǎo)入Omni-Kinetics軟件進(jìn)行后處理，繪制病灶感興趣區(qū)(ROI)層面對(duì)側(cè)胸大肌作為參照，獲得動(dòng)脈輸入函數(shù)，應(yīng)用Reference region模型，結(jié)合T2WI和DCE-MRI圖像確定病變位置，ROI均選取病灶最大層面，避開出血、囊變及壞死區(qū)域，手動(dòng)勾畫ROI，軟件自動(dòng)計(jì)算生成腫瘤病變?nèi)袼攸c(diǎn)區(qū)的相關(guān)定量參數(shù)，包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)和血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp)，所有參數(shù)均重復(fù)測(cè)量3次取平均值。所有影像分析判讀均由兩名高年資診斷醫(yī)師獨(dú)立閱片分析，若有爭(zhēng)議，則由第三位高年資醫(yī)師進(jìn)行診斷判讀，并討論得到最終一致意見。

1.5 隨訪及終點(diǎn) 通過(guò)門診或電話方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，每6個(gè)月隨訪一次，截至2022年3月，隨訪終點(diǎn)事件為乳腺癌復(fù)發(fā)或其他任何原因引發(fā)的死亡。乳腺癌復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)指同側(cè)乳腺、同側(cè)胸壁、同側(cè)腋窩或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指轉(zhuǎn)移至身體其他部位，包括肺部、肝臟、腦組織等部位轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)時(shí)間指根治術(shù)日期至確診復(fù)發(fā)日期的間隔，早期復(fù)發(fā)定義為復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后≤2年，晚期復(fù)發(fā)定義為術(shù)后>2年。

2 結(jié) 果

2.1 患者復(fù)發(fā)情況 所有280例患者均完成隨訪，其中68例(24.29%)發(fā)生復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為5～36個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(20.94±3.17)個(gè)月，其中早期復(fù)發(fā)患者28例(41.18%)，晚期復(fù)發(fā)患者40例(58.82%)。復(fù)發(fā)部位分布方面，68例復(fù)發(fā)患者中主要復(fù)發(fā)部位為區(qū)域淋巴結(jié)18例(26.47%)、患側(cè)胸壁15例(22.06%)和骨轉(zhuǎn)移12例(17.65%)，其次還包括對(duì)側(cè)乳房11例(16.18%)、肝轉(zhuǎn)移5例(7.35%)、肺轉(zhuǎn)移4例(5.88%)、皮膚軟組織轉(zhuǎn)移2例(2.94%)以及腦轉(zhuǎn)移1例(1.47%)。

2.2 早期和晚期復(fù)發(fā)患者一般資料比較 早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)上比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)；年齡、BMI、月經(jīng)狀況、病理分型、亞型、組織學(xué)分級(jí)方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù) 表

2.3 早期和晚期復(fù)發(fā)患者DCE-MRI參數(shù)比較 兩組患者在Ktrans上比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在Kep和Vp上比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者DCE-MRI參數(shù)比較

2.4 早期和晚期復(fù)發(fā)患者PR和HER-2表達(dá)比較 早期復(fù)發(fā)組和晚期復(fù)發(fā)組患者乳腺癌組織中PR和HER-2表達(dá)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者PR和HER-2表達(dá)比較[例(%)]

2.5 DCE-MRI參數(shù)聯(lián)合PR、HER-2表達(dá)對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值 Ktrans、PR、HER-2單項(xiàng)檢測(cè)及三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.613、0.722、0.727、0.889，見表4(圖1)。

表4 Ktrans、PR和HER-2對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 Ktrans、PR和HER-2單項(xiàng)和聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)ROC曲線

3 討 論

乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)是由多種因素共同作用的結(jié)果，其機(jī)制尚不明確，因此目前臨床上并無(wú)準(zhǔn)確可靠預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間的手段[7-9]。影像學(xué)檢查(如超聲、X線、MRI、CT、乳導(dǎo)管鏡等)在疾病的早期診斷方面意義重大，其中DCE-MRI是目前乳腺癌最常用的術(shù)前確診和病情分級(jí)的手段，對(duì)于治療方案的選擇以及預(yù)后的判斷均起到重要作用[10-11]。DCE-MRI通過(guò)靜脈注射對(duì)比劑，構(gòu)建藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算得出Ktrans、Kep和Vp等參數(shù)，可反映腫瘤細(xì)胞構(gòu)成、細(xì)胞間隙、腫瘤組織微血管滲透性、血流灌注等相關(guān)生理學(xué)信息，而腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等依賴于腫瘤血管的生成，因此這些特征參數(shù)可作為非侵入性的指標(biāo)，為臨床決策提供參考，在病情診斷和評(píng)估方面具有較高的價(jià)值，在一定程度上可提示病理學(xué)緩解情況及患者的生存預(yù)后[12]。在本研究中，早期復(fù)發(fā)組和晚期復(fù)發(fā)組患者在Ktrans上相比有差異，Ktrans是反映局部血供和血管通透性的參數(shù)，本研究結(jié)果提示Ktrans可能與乳腺癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的重要指標(biāo)之一。牛微等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)與晚期復(fù)發(fā)患者對(duì)比劑最大濃度值、時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線下面積和時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線最大斜率值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而Ktrans、Kep和Vp上相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與本研究結(jié)果不一致，可能與掃描方案以及后處理方式不同有關(guān)。孫海馨等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在早期預(yù)測(cè)乳腺癌化療效果方面，Ktrans值是DCE-MRI參數(shù)中預(yù)測(cè)效能最高的指標(biāo)，患者在化療1個(gè)周期后，Ktrans值在組織學(xué)顯著反應(yīng)和組織學(xué)非顯著反應(yīng)患者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC曲線顯示該值的預(yù)測(cè)療效的AUC為0.749，可早期預(yù)測(cè)化療療效，但Kep值和Vp值的預(yù)測(cè)效能不佳。與本研究結(jié)果一致。

乳腺是典型的性激素靶器官，大多數(shù)乳腺細(xì)胞可表達(dá)PR，調(diào)控細(xì)胞分化和生長(zhǎng)，乳腺癌是一種激素依賴性惡性腫瘤，既往研究[15-16]證實(shí)，甲狀腺、雌激素、孕激素及表皮生長(zhǎng)因子等多種激素表達(dá)水平的紊亂均與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，通過(guò)測(cè)定相關(guān)激素受體的表達(dá)情況可在一定程度上預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。當(dāng)乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，PR可部分保留或全部丟失，若受體仍被保留，則癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖受雌激素的調(diào)控，被稱為激素依賴性乳腺癌，反之則被稱為非激素依賴性乳腺癌。PR既可作為評(píng)價(jià)是否需要接受內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)，又可作為判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。過(guò)往研究[17]表明，PR陰性的乳腺癌患者復(fù)發(fā)率較高、緩解率較低、預(yù)后較差。胡王宏等[18]研究報(bào)道，乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者ER、PR、HER-2的陰性表達(dá)率均顯著高于未復(fù)發(fā)患者，提示乳腺癌患者的病情發(fā)展與體內(nèi)激素受體的表達(dá)水平有明顯相關(guān)性；進(jìn)一步的Logistic回歸分析表明，ER、PR、HER-2、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素均為影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)組患者PR的陰性表達(dá)率高于晚期復(fù)發(fā)患者，提示PR的表達(dá)情況可能與乳腺癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的重要指標(biāo)之一[19-20]。在本研究中，早期復(fù)發(fā)組患者HER-2陽(yáng)性表達(dá)率高于晚期復(fù)發(fā)患者，提示HER-2的表達(dá)情況可能與乳腺癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的重要指標(biāo)之一。本研究進(jìn)一步將Ktrans、PR和HER-2納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示，Ktrans、PR、HER-2單項(xiàng)檢測(cè)及三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.613、0.722、0.727、0.889。提示單一指標(biāo)往往無(wú)法獲得準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果，而多指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)、相互補(bǔ)充，可有效提高對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上，DCE-MRI參數(shù)及PR、HER-2的表達(dá)可作為乳腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，且三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)時(shí)間預(yù)測(cè)效能更高，可為臨床及早干預(yù)、改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量提供重要的參考。