銀屑病基礎(chǔ)與臨床研究現(xiàn)狀和展望

鄭敏 滿孝勇

銀屑病基礎(chǔ)與臨床研究現(xiàn)狀和展望

鄭敏 滿孝勇

銀屑病是一種復雜的多因素相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，其中遺傳因素和環(huán)境因素在其發(fā)病中起了重要作用。本文就2014年我國銀屑病基礎(chǔ)研究的進展和目前的臨床治療歸納如下。

一、銀屑病基礎(chǔ)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了40多個銀屑病易感基因位點。已被研究證實的銀屑病遺傳基因不到25%，其余的可能歸因于遺傳變異和表觀遺傳機制［1］。國內(nèi)有關(guān)銀屑病遺傳基因的研究比較活躍，安徽醫(yī)科大學研究團隊發(fā)現(xiàn)，在1 326個靶基因中，編碼變異對銀屑病的遺傳易感性貢獻較?。?］。他們又發(fā)現(xiàn) 3 個新的易感位點：4q24（NFKB1）、12p13.3（CD27-LAG3）和 17q12（IKZF3）［3］。山東省皮膚病醫(yī)院在膿皰性銀屑病中亦發(fā)現(xiàn)2個新的IL36RN 的變異［4］以及 CARD14 的變異［5］。其他課題組也發(fā)現(xiàn)了一些可能與銀屑病相關(guān)的新的基因變異。

銀屑病發(fā)病的“罪魁禍首”是固有免疫還是適應(yīng)性免疫，角質(zhì)形成細胞和T淋巴細胞相互對抗中誰占主導地位等問題始終存在爭議［6］?？梢钥隙ǖ氖?，這不是一個非此即彼的問題：銀屑病是一種動態(tài)的疾病，需要所有參與細胞的動態(tài)免疫應(yīng)答。浙江大學課題組發(fā)現(xiàn)針對血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF/VEGFR）的靶向治療可以緩解銀屑?。?］，他們的研究還發(fā)現(xiàn)另一與血管新生相關(guān)的基因，PTTG1在銀屑病角質(zhì)形成細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用［8］。第四軍醫(yī)大學發(fā)現(xiàn)角蛋白17（K17）在銀屑病角質(zhì)形成細胞增殖中的重要作用［9］。四川大學的一項研究表明，白細胞介素37（IL-37）能通過抑制炎癥因子減輕銀屑病的炎癥反應(yīng)［10］。上海交通大學的研究則發(fā)現(xiàn)，Wnt5a過表達并不能導致銀屑病表型的產(chǎn)生［11］。

角質(zhì)形成細胞能夠觸發(fā)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當觸發(fā)因素造成皮膚損傷后，角質(zhì)形成細胞通過Toll樣受體（TLR）、抗菌肽LL37以及漿細胞樣樹突細胞（pDCs）激活髓樣樹突細胞。角質(zhì)形成細胞還可以通過產(chǎn)生CCL20來吸引髓樣樹突細胞和T17?；罨乃铇訕渫患毎碳細胞產(chǎn)生IL-17（T17），干擾素 γ （Th1，Tc1） 以及 IL-22（Th22，Tc22）。這些細胞因子的釋放又進一步刺激角質(zhì)形成細胞活化，因此免疫效應(yīng)通過上述正反饋機制得以放大。IL-23/T17軸是銀屑病的主要致病機制［6］。

銀屑病與許多社會心理疾病以及系統(tǒng)性疾病相關(guān)，例如代謝綜合征、心血管疾病和炎癥性關(guān)節(jié)炎。由于心血管疾病的發(fā)生，中重度銀屑病的平均壽命縮短近5年。中重度銀屑病患者患心血管疾病的危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等的發(fā)生率普遍升高。吸煙、酗酒及抑郁現(xiàn)象在中重度銀屑病患者中也普遍存在，導致心血管疾病死亡率升高。因此，建議中重度銀屑病患者應(yīng)進行心血管風險因素評估［12］。

二、銀屑病臨床研究

局部治療是大多數(shù)銀屑病患者的一線治療。近年來，一些小分子在不同階段的臨床研究中都有明顯療效，有望成為銀屑病外用治療新療法。WBI-1001是一個新的非甾體類抗炎藥物，通過抑制包括腫瘤壞死因子在內(nèi)的多種促炎因子，以及抑制T細胞活性和滲透來影響T細胞。局部外用WBI-1001能夠有效改善斑塊狀銀屑病癥狀。局部外用含有STA-21（Stat3信號抑制劑）的藥膏能夠有效改善銀屑病病情。AN-2728，一種含硼的局部注射抗炎復合物，能夠抑制磷酸二酯酶4（PDE4）活性，從而抑制腫瘤壞死因子α、IL-12、IL-23等細胞因子的釋放。AN-2728具有較好的療效和治療潛力，但還需進一步的研究來驗證其遠期安全性及適應(yīng)證。局部應(yīng)用托法替尼（tofacitinib）治療銀屑病尚待進一步研究。INCB018424是另一種JAK抑制劑，其1%和1.5%的乳膏可以顯著改善患者皮損厚度、紅斑及鱗屑情況，減小皮損面積。患者耐受性較好，且不良事件發(fā)生較少［13］。

阿普斯特（apremilast）［美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎］和托法替尼（美國FDA批準，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎）是治療銀屑病的新型口服制劑，在臨床試驗中取得了顯著療效。托法替尼作為JAK抑制劑，治療銀屑病的Ⅲ期多中心試驗正在進行中。阿普司特通過抑制PDE4，進而降低細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸，起到抑制免疫系統(tǒng)和角質(zhì)形成細胞活性的作用。阿普司特治療銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)取得，在大量臨床試驗中，它都顯示了很好的安全性。不久的將來，這些制劑有望用于中重度銀屑病的系統(tǒng)治療。

第一代生物制劑（阿法賽特和依法利珠單抗）治療銀屑病時存在一系列治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括：疾病反彈、疾病新發(fā)、進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）等，它們也因此退出市場。目前用于治療銀屑病的生物制劑主要有：依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗，以及第三代生物制劑優(yōu)特克單抗，是首次針對IL-12/23而研制的生物制劑。目前，多種針對Th17軸的生物制劑正在研發(fā)，包括secukinumab和 ixekizumab（IL-17A 拮抗劑）、brodalumab（IL-17受體單抗）、tildrakizumab和 guselkumab（IL-23單抗）。正如上一代生物制劑一樣，這些新制劑為皮膚科醫(yī)師治療銀屑病提供了更多更廣泛的選擇，也讓我們能夠更好地認識這個復雜的炎癥性疾?。?4］。

三、未來銀屑病研究存在的問題及方向

以人體為主的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究使人們能夠更好地認識銀屑病發(fā)病的免疫機制，從而研制出新型的免疫制劑。盡管人們已經(jīng)取得了較大的成果，但很多問題仍然需要解決。未來銀屑病領(lǐng)域診療及研究的趨勢可能會體現(xiàn)在以下幾個方面。

1.更加強調(diào)整體治療：目前越來越多研究表明，銀屑病不只是皮膚表面的疾病，同時伴有人體的多系統(tǒng)異常和損害，因此對銀屑病的治療也應(yīng)強調(diào)針對合并癥同時治療，在減少皮膚損害的同時是否可以減少系統(tǒng)損害；此外，心理并發(fā)癥的治療和疾病管理也將成為銀屑病治療中不可或缺的部分。

2.個體化醫(yī)療概念的提出：除了傳統(tǒng)意義上考慮到患者病情、需求、耐受度、經(jīng)濟承受能力及治療史以外，未來的研究還將致力于如何確定某個可以預(yù)測個體是否患病的遺傳標記，確定哪個藥物最有效或是預(yù)測特定藥物的反應(yīng)性、藥物不良反應(yīng)如何？

3.對藥物安全性的重視：隨著對銀屑病發(fā)病機制的不斷深入研究，將會有更多新的生物制劑和新型口服藥物用來治療銀屑病。今后主要的研究重點是這些生物制劑的使用是否具有遠期安全性和療效的長期穩(wěn)定性。因此我們不僅需要進行長期的藥物安全監(jiān)視，還要進一步關(guān)注關(guān)于生物制劑抗藥性、抗抗體的產(chǎn)生等問題。

4.運用系統(tǒng)生物學的方法深入研究銀屑病發(fā)病機制：目前銀屑病的確切發(fā)病機制仍舊是一個謎，傳統(tǒng)的遺傳學、免疫學研究各有局限性。未來需要利用系統(tǒng)生物學理論和方法，系統(tǒng)整合各種“組學”，結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，深入研究銀屑病易感基因、基因交互作用、生化、免疫、內(nèi)分泌代謝、神經(jīng)精神等通路及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，選擇更直接、更具特異性的靶點，調(diào)控銀屑病發(fā)病相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)，同時盡可能減少不良反應(yīng)風險。

5.關(guān)于銀屑病的許多免疫學基礎(chǔ)問題：如，抗原是如何導致T細胞免疫應(yīng)答的、銀屑病皮損免疫耐受缺陷機制，感染導致銀屑病的具體機制也需要進一步研究。

總之，持續(xù)深入地對銀屑病的臨床與機制問題進行研究，將有助于我們更清楚地認識銀屑病的發(fā)生，從而發(fā)現(xiàn)更新的治療手段。我們相信未來可以根據(jù)患者的基因表達譜來進行疾病的分子分型，從而達到個體化的有效治療，最大程度提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。

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2015年全國皮膚病理學術(shù)會議通知

2015年全國皮膚病理學術(shù)會議定于2015年5月28-31日在湖南省長沙市召開。本次會議由中華醫(yī)學會皮膚性病學分會和中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會共同舉辦，由中南大學湘雅醫(yī)院承辦，參加會議者將授予國家繼續(xù)醫(yī)學教育學分。我們誠摯邀請全國皮膚科同道前來參加會議，共同推進我國皮膚病理學的發(fā)展。本次會議將邀請國際知名皮膚病理學專家進行專題講座，并參加本次會議讀片討論。本次會議將面向全國皮膚病理學組各委員單位征集疑難討論病例，請各學組委員單位提供1~2個疑難病例，從中篩選高質(zhì)量病例進行充分討論。要求每個病例提供2張高質(zhì)量HE染色切片（質(zhì)量不佳的切片不予接受），診斷不明的病例請務(wù)必在會議召開之前完善免疫組化染色及相關(guān)實驗室檢查。HE染色切片郵寄到以下地址：陜西省西安市長樂西路15號，第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院皮膚病理室劉兆紅收，郵編710032，電話：02984775406-8205，13571498776。由于需提前篩選和刻錄光盤，接收切片截止日期為2015年3月15日。征集病例聯(lián)系方式：長沙中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科陳明亮，短信13875868939，Email：chenmingliang65@aliyun.com；西安第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院皮膚科王雷，短信 13991315632，Email：wangleidermatology@qq.com。參會報名方式：長沙中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科趙嘉虹（短信15580949490）、黃瑩雪（短信18627556448），郵箱 xyyypfk@163.com。

《中國皮膚科學史》出版暨籌建“中國皮膚科博物館”啟事

一、《中國皮膚科學史》2014年出版發(fā)行。該書由陳洪鐸、廖萬清、張學軍策劃，馬振友、張建中、鄭懷林主編，國內(nèi)外200余名知名專家共同編輯完成，文圖并茂，史料翔實，是大型皮膚科史書。定價800元。

二、籌建集皮膚科史、科研、教學、書庫于一體的“中國皮膚科博物館”。這是一項功在當代、利在千秋的系統(tǒng)工程。為保護中國皮膚科珍貴文物，特向全國征集皮膚科文獻、儀器、器械、教具、蠟?zāi)?、影像等文物，對捐獻、聯(lián)展的人士將贈送《中國皮膚科學史》，對重大貢獻者勒石記功。

三、郵購《皮膚美容化妝品制劑手冊》二版（78元），《國際皮膚病分類與名稱》（766元），《最新皮膚科藥物手冊》（88元）。舉辦全國皮膚美容化妝品制劑班。

四、發(fā)布皮膚科、美容原料藥、圖書郵購信息，資料備索。轉(zhuǎn)讓馬振友發(fā)明的生發(fā)和養(yǎng)發(fā)外用藥國家專利（201210387061.9）。聯(lián)系單位及人員：馬振友皮膚病研究所馬振友、蘇榮彪，QQ386966727；手機13379033002；電話：029-62682729，4000981899，0435-4222180。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.002

310009杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院皮膚科

鄭敏，Email：minz@zju.edu.cn

2015-02-15）

（本文編輯：顏艷）