雙環(huán)醇和甘草酸二銨治療嚴(yán)重銀屑病患者藥物性肝損傷的隨機(jī)對照研究

周小勇 楊雪源 孫云蕓 李新宇

·論著·

雙環(huán)醇和甘草酸二銨治療嚴(yán)重銀屑病患者藥物性肝損傷的隨機(jī)對照研究

周小勇 楊雪源 孫云蕓 李新宇

目的 研究雙環(huán)醇片對嚴(yán)重銀屑病藥物性肝損傷的保護(hù)作用。方法 將106例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝損傷銀屑病患者隨機(jī)分為雙環(huán)醇組與甘草酸二銨組，分別給予口服雙環(huán)醇片（25 mg，每日3次）和甘草酸二銨膠囊（150 mg，每日3次）治療，療程均為8周。比較2組治療前后肝功能血清生化指標(biāo)及綜合療效的組內(nèi)和組間差異，觀察記錄用藥后的不良反應(yīng)。結(jié)果 雙環(huán)醇組（52例）與甘草酸二銨組（51例）肝功能指標(biāo)均得到了明顯改善（P＜0.01），且雙環(huán)醇組療效優(yōu)于甘草酸二銨組（P＜0.01），雙環(huán)醇組與甘草酸二銨組的顯效率分別為71.15%和47.06%（P＜0.05），有效率分別為84.62%和66.67%（P＜0.05）。2組均未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)論 雙環(huán)醇能有效緩解銀屑病藥物所致的肝損傷，且安全性好。

銀屑??；藥物性肝損傷；治療，臨床研究性；雙環(huán)醇；甘草酸二銨

目前治療嚴(yán)重銀屑病的系統(tǒng)用藥主要有：甲氨蝶呤、維A酸類藥、環(huán)孢素、雷公藤等［1］，這些藥物長期應(yīng)用有明顯的肝毒性［2-3］。許多患者的肝損傷需要治療，以完成銀屑病規(guī)范、合理的治療方案。藥理研究證實，雙環(huán)醇對不同原因所致肝損傷具有抗炎保肝作用，Ⅳ期臨床試驗結(jié)果顯示，雙環(huán)醇片服用方便，安全性良好，有改善肝功能作用［4］。本研究采用隨機(jī)對照的方法，探討雙環(huán)醇片對嚴(yán)重銀屑病治療期間出現(xiàn)的藥物性肝損傷的作用。

資料與方法

本研究在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院和武漢市第一醫(yī)院進(jìn)行，為隨機(jī)、平行對照的臨床研究。經(jīng)SPSS17.0統(tǒng)計軟件生成隨機(jī)表，按照完全隨機(jī)化原則，106例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝損傷患者按1∶1比例隨機(jī)進(jìn)入雙環(huán)醇組或甘草酸二銨組。

一、資料

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病情，經(jīng)甲氨蝶呤、阿維A和雷公藤等藥物作為一線系統(tǒng)治療而出現(xiàn)肝損者；符合文獻(xiàn)［5］的臨床表現(xiàn)，中重度銀屑病主要為體表面積＞10%的尋常性銀屑病或銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）評分＞10分的尋常性、關(guān)節(jié)病性、膿皰性和紅皮病性銀屑??；②藥物性肝損傷的評判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價標(biāo)準(zhǔn)表（RUCAM 簡化評分系統(tǒng)），計分 ＞ 6 分［6］；③血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和堿性磷酸酶（ALP）4項中至少1項異常，ALT和（或）AST水平在正常值上限1.5～5倍，TBIL在正常值上限2倍以內(nèi)，ALP水平在正常值上限2倍以內(nèi)；④無飲酒習(xí)慣和特殊用藥史；⑤年齡18～65歲；男性或女性患者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎引起的肝功能異常；②肝功能失代償；③合并惡性腫瘤及其他嚴(yán)重全身性疾病或感染性疾病；④心功能不全或其他原因所致肝功能損害；⑤嚴(yán)重過敏史；⑥患者同期參加其他臨床研究；⑦妊娠期、哺乳期婦女；⑧依從性差；⑨不能完成隨訪，無法判斷療效者；⑩觀察醫(yī)師認(rèn)為有不適合入選的情況。

二、方法

1.分組：所有患者按隨機(jī)化原則分為2組，雙環(huán)醇組：在系統(tǒng)治療銀屑病期間，出現(xiàn)藥物性肝損害后連續(xù)口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，批號110510）25 mg每日3次；甘草酸二銨組：在系統(tǒng)治療銀屑病期間，出現(xiàn)藥物性肝損傷后連續(xù)口服甘草酸二銨膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號120702102）150mg每日3次。兩組用藥療程均為8周。

2.觀察指標(biāo)：①癥狀、體征：腹脹、食欲不振、困倦乏力、惡心、嘔吐等；②肝功能指標(biāo)：ALT、AST、TBIL、ALP等；③腎功能：血肌酐、尿素氮；④血、尿常規(guī)；⑤觀察記錄用藥后的不良反應(yīng)。

3.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①對治療前只有1項肝功能指標(biāo)（如 ALT、AST、TBIL、ALP中任一項）異常者，按下列標(biāo)準(zhǔn)評估療效：治療后肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；較基線期下降≥50%、但未恢復(fù)正常為有效；無明顯變化或改善未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者為無效；②對治療前有2種或2種以上肝功能指標(biāo)異常者，按下列標(biāo)準(zhǔn)評估療效：顯效為治療前異常的肝功能指標(biāo)全部恢復(fù)正常；有效為異常的肝功能指標(biāo)雖未全部恢復(fù)正常，但至少有2個指標(biāo)較基線期下降≥50%；無效為肝功能指標(biāo)無明顯變化或未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

4.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，基線期組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。肝功能生化指標(biāo)組間資料的比較采用重復(fù)測量方差分析，每個分組內(nèi)不同時間點均值的兩兩比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)多重比較配對的t檢驗，同一時間不同組別的兩兩比較用單因素方差分析。綜合療效的比較采用χ2檢驗。統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

研究中有3例患者失訪。103例患者按方案完成研究，其中雙環(huán)醇組52例，男31例，女21例，年齡19～66歲，中位年齡43歲，病程12～55個月，中位病程31個月；甘草酸二銨組51例，男32例，女19例，年齡19～65歲，中位年齡41歲，病程13～56個月，中位病程32個月。兩組患者在病程、年齡、性別構(gòu)成比等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、肝功能改變

治療8周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL和ALP水平均顯著下降，同組不同時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；兩組ALT、AST分組因素與時間因素存在交互作用（P＜0.01），雙環(huán)醇組ALT和AST改善程度更為明顯，優(yōu)于甘草酸二銨組（P＜0.01）；兩組TBIL、ALP分組因素與時間因素不存在交互作用（P＞0.05），且兩組間TBIL和ALP的改善程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

三、綜合療效比較

治療8周后，雙環(huán)醇組和甘草酸二銨組顯效率分別為71.15%和47.06%，雙環(huán)醇組優(yōu)于甘草酸二銨組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.19，P=0.01）；有效率雙環(huán)醇組（84.62%）優(yōu)于甘草酸二銨組（66.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.51，P=0.03）。見表 2。

四、不良反應(yīng)

所有入組患者在治療過程中均未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。治療前后血尿常規(guī)、腎功能均無改變。

討 論

甲氨蝶呤在肝臟代謝，能夠影響甲硫氨酸的生物合成和甲基化過程，大劑量使用可能導(dǎo)致ALT和ALP升高，主要病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性、局灶性壞死、匯管區(qū)壞死、細(xì)胞溶解、肝巨噬細(xì)胞增生肥大等，部分患者出現(xiàn)早期肝纖維化表現(xiàn)［2］。肝臟是雷公藤的主要代謝器官，雷公藤的肝毒性機(jī)制包括激活Kupffer細(xì)胞、釋放腫瘤壞死因子等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致急性肝損傷，也可激活脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，超氧化物歧化酶活性降低，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為ALT升高和肝腫大［2］。

表1 藥物性肝損傷患者雙環(huán)醇組和甘草酸二銨組治療前后肝功能變化（ ± s）

表1 藥物性肝損傷患者雙環(huán)醇組和甘草酸二銨組治療前后肝功能變化（ ± s）

注：a：與基線期比較，P ＜ 0.01；b：與甘草酸二銨組比較，P ＜ 0.01

組別 例數(shù) 基線期 治療4周 治療8周丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）雙環(huán)醇組 52 141.08±42.63 64.23±28.40ab 36.19±14.80ab甘草酸二銨組 51 137.59±40.11 89.18±31.16a 54.49±20.82a天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）雙環(huán)醇組 52 129.60±59.13 70.31±34.81ab 35.15±13.31ab甘草酸二銨組 51 125.76±63.21 91.73±46.47a 55.29±27.24a總膽紅素（U/L）雙環(huán)醇組 52 18.38±8.09 15.46±6.75a 12.69±5.58a甘草酸二銨組 51 19.75±7.92 15.41±7.45a 13.78±6.51a堿性磷酸酶（U/L）雙環(huán)醇組 52 104.09±37.22 75.73±27.08a 68.85±24.61a甘草酸二銨組 51 109.81±39.75 79.46±28.41a 72.66±26.30a

表2 藥物性肝損傷患者雙環(huán)醇組和甘草酸二銨組療效比較［例（%）］

雙環(huán)醇可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的炎癥調(diào)控因子，包括核轉(zhuǎn)錄因子κB、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素18、轉(zhuǎn)化生長因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等的表達(dá)和活性，并抑制氧自由基和一氧化氮的生成，以減輕炎癥損傷和氧化損傷，抑制肝細(xì)胞異常凋亡［4，7-8］，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，改善線粒體功能以及保護(hù)肝細(xì)胞核DNA的結(jié)構(gòu)和功能［4］，達(dá)到抗炎保肝的作用。臨床研究證實，雙環(huán)醇能有效防治腎移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑［9］和抗風(fēng)濕病藥物［10］等導(dǎo)致的肝損傷。Xie等［11］研究證實，在不影響抗病毒藥療效的情況下，雙環(huán)醇能同時改善慢性乙型肝炎患者的肝組織炎癥壞死。Han等［12］研究顯示，雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪肝，可明顯改善患者生化指標(biāo)、肝組織學(xué)炎癥以及NAFLD病變活動度積分。

本研究結(jié)果顯示，雙環(huán)醇在肝功能的改善及綜合療效評估方面均優(yōu)于甘草酸二銨。兩組均未見與研究藥物相關(guān)的中重度不良反應(yīng)。綜上所述，對于治療嚴(yán)重銀屑病藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷，雙環(huán)醇能夠取得較好療效，且安全性好。由于本研究納入病例數(shù)及觀察指標(biāo)有限，觀察時間較短，因此，需開展大樣本、隨機(jī)對照的臨床研究，尤其是有肝組織學(xué)定性和定量分析的對照研究，以進(jìn)一步評估雙環(huán)醇治療藥物性肝損傷的價值。

［1］中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會銀屑病學(xué)組.中國銀屑病治療指南（2008）［J］.中華皮膚科雜志,2009,42（3）:213-214.

［2］陳成偉.藥物與中毒性肝?。跰］.2版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2013:598,700,713,723.

［3］韓俊玲,吳淑云.阿維A膠囊與青黛膠囊誘發(fā)的自身免疫性肝炎［J］.藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11（6）:385,390.

［4］Liu GT.Bicyclol:a novel drug for treating chronic viral hepatitis B and C［J］.Med Chem,2009,5（1）:29-43.

［5］趙辨.中國臨床皮膚病學(xué)［M］.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2010:1008-1025.

［6］Danan G,Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs--I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol,1993,46（11）:1323-1330.

［7］YuHY,WangBL,ZhaoJ.Protectiveeffectofbicyclolontetracyclineinduced fatty liver in mice［J］.Toxicology,2009,261（3）:112-118.

［8］Bao XQ,Liu GT.Induction of overexpression of the 27-and 70-kDa heat shock proteins by bicyclol attenuates concanavalin AInduced liver injury through suppression of nuclear factor-kappaB in mice［J］.Mol Pharmacol,2009,75（5）:1180-1188.

［9］林俊,郭宏波,解澤林,等.腎移植術(shù)后早期肝損害的預(yù)防和治療效果分析［J］.肝臟,2010,15（5）:335-337.

［10］齊海宇,段婷.雙環(huán)醇在抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致肝損傷中的臨床研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2013,22（11）:1147-1150.

［11］Xie W,Shi G,Zhang H,et al.A randomized,multi-central,controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol［J］.Hepatol Int,2011,6（2）:441-448.

［12］Han Y,Shi JP,Ma AL,et al.Randomized,vitamin E-controlled trial of bicyclol plus metformin in non-alcoholic fatty liver disease patients with impaired fasting glucose［J］.Clin Drug Investig,2014,34（1）:1-7.

Bicyclol versus diammonium glycyrrhizinate for the treatment of drug-induced hepatic injury in patients with severe psoriasis:a randomized controlled trial

Zhou Xiaoyong*,Yang Xueyuan,Sun Yunyun,Li Xinyu.*Wuhan No.1 Hospital,Wuhan 430022,China

Yang Xueyuan,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the protective effect of bicyclol tablets on drug-induced hepatic injury in patients with severe psoriasis.MethodsOne hundred and six patients with severe psoriasis and drug-induced hepatic injury were enrolled in this study,and randomly divided into 2 groups:bicyclol group （53 cases）treated with oral bicyclol tablets （25 mg thrice a day） for 8 weeks,diammonium glycyrrhizinate group （53 cases）treated with diammonium glycyrrhizinate capsules（150 mg thrice a day）for 8 weeks.Serum biochemical indices of hepatic function were measured before and after treatment,therapeutic efficacy was evaluated,and adverse reactions were observed and recorded after treatment.Intergroup and intragroup differences in these parameters were assessed.ResultsDuring the treatment,3 patients were lost to follow up.After treatment,serum biochemical indices of hepatic function markedly improved in both the bicyclol group（52 cases）and diammonium glycyrrhizinate group（51 cases）（bothP ＜ 0.01）,and the bicyclol group showed a better treatment response than the diammonium glycyrrhizinate group （P＜0.01）.The marked response rate was 71.15%and 47.06% （P＜0.05）,and the response rate was 84.62%and 66.67% （P＜0.05）,respectively,in the bicyclol group and diammonium glycyrrhizinate group.No adverse reactions related to tested drugs were observed in either of the two groups.ConclusionBicyclol can attenuate antipsoriatic drug-induced hepatic injury with good safety.

Psoriasis;Drug-induced liver injury;Therapies,investigational;Bicyclol;Diammonium glycyrrhizinate

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.007

430022武漢市第一醫(yī)院（周小勇）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院（楊雪源、孫云蕓、李新宇）

楊雪源，Email：yangxueyuan@medmail.com.cn

2014-07-02）

（本文編輯：吳曉初）