基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的影響因素研究

張樹杰，張瑞清，鄭憲玲△，張凱

目前我國糖尿病患病率呈逐年上升趨勢，近期流行病學調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率達11.2%，血糖達標率低［1］。影響血糖達標的因素很多，除了受患者自身因素影響外，醫(yī)生制定的降糖方案亦起到了至關(guān)重要的作用?；A(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥方案（Basal Insulin-supported Oral Therapy，BOT）簡便易行、有效安全，且患者依從性高，是2型糖尿?。═2DM）治療的優(yōu)選方案［2］。有研究報道，年齡小、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高、強化治療期間餐時胰島素用量較低、具有一定的胰島β細胞功能的患者更適合轉(zhuǎn)換為此方案［3］。但是，對于其適用人群尚無系統(tǒng)的總結(jié)，如何根據(jù)患者的臨床特征選擇合適的降糖方案仍不清楚。本研究旨在探討血糖控制不佳的T2DM患者在胰島素強化降糖后能否轉(zhuǎn)換為BOT方案的影響因素，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2021年7月邯鄲市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的208例血糖控制不達標的T2DM患者納入研究。入選標準：年齡25～80歲；空腹血糖（FPG）≥8.0 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%；既往接受連續(xù)降糖治療時間至少3個月（包括口服藥物或口服藥聯(lián)合胰島素）。排除標準：（1）肝腎功能不全（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2.5倍正常參考值上限，肌酐大于正常參考值上限）。（2）妊娠、感染及糖尿病急性并發(fā)癥等應(yīng)激狀態(tài)。（3）合并其他嚴重疾病。T2DM診斷符合1999年WHO診斷標準。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：201905006），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 降糖方案設(shè)計 患者入院后停用所有降糖藥物，給予胰島素多次（≥3）皮下注射強化治療（multiple daily injections of insulin，MDI），血糖穩(wěn)定并達到控制目標維持1周后查胰島功能，并改為口服降糖藥［胰島素促泌劑、二甲雙胍、阿卡波糖、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）等］加基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素、重組甘精胰島素、德谷胰島素），即BOT方案?？紤]到方案的復(fù)雜性及患者的依從性，可聯(lián)合1～3種不同作用機制的口服降糖藥，每種藥最大用量不超過說明書上的最大推薦劑量。血糖達標標準：FPG≤7.0 mmol/l，餐后2 h血糖（2 hPG）≤10.0 mmol/L。

1.2.2 分組設(shè)計 轉(zhuǎn)換為BOT方案2周后，如空腹血糖和餐后2 h血糖均達標，則歸入成功組；如未達標，則歸入未成功組，出院后門診隨訪。成功組患者維持血糖達標持續(xù)至少3個月視為BOT方案成功，如未能達標則轉(zhuǎn)入未成功組，繼續(xù)MDI方案治療，可聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖治療。

1.2.3 治療及干預(yù)過程 試驗過程中方案的調(diào)整均由內(nèi)分泌科有經(jīng)驗的主治醫(yī)師完成。胰島素初始劑量的設(shè)定及調(diào)整參考《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導(dǎo)意見》［4］。每天根據(jù)患者FPG水平調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量，每次調(diào)整1～4 U，直至FPG達標。聯(lián)合口服降糖藥后繼續(xù)根據(jù)FPG調(diào)整用量，基礎(chǔ)胰島素的最大劑量可為40 U，參考《成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議（2020版）》［2］，若調(diào)到最大劑量FPG仍不達標，即轉(zhuǎn)為未成功組。試驗期間給予患者生活方式干預(yù)，患者也可以隨時聯(lián)系到醫(yī)生。由糖尿病?？谱o士制定合理的飲食及運動計劃，并每周隨訪及監(jiān)督患者執(zhí)行情況，同時要求患者在出院后能夠自我檢測指尖血糖至少每周4次，包括FPG及三餐后2 hPG。

1.3 數(shù)據(jù)收集 記錄所有患者的性別、年齡、BMI、糖尿病病程、既往降糖方案［胰島素（INS）、磺脲類或格列奈類（Sus/glinides）、雙胍類（Met）、糖苷酶抑制劑（AGI）、DPP-4i、SGLT-2i］、FPG、HbA1c、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血糖穩(wěn)定后做100 g饅頭餐試驗，檢測空腹C肽（FC-P）、餐后2 hC肽（2 hC-P）、FPG、2 hPG，計算餐后與空腹C肽比值（2 hC-P/FC-P）、餐后2 hC-P增值（ΔC-P=2 hC-P-FC-P），并記錄轉(zhuǎn)換方案前基礎(chǔ)胰島素用量、餐時胰島素用量及胰島素總量。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 23軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較行秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥在T2DM患者中應(yīng)用的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 BOT方案成功組和未成功組的臨床特征比較BOT方案成功的患者共140例，未成功的患者共68例。2組 間 年齡、性 別構(gòu)成、TC、LDL-C、HbA1c、方案轉(zhuǎn)換前胰島素總量差異無統(tǒng)計學意義。未成功組應(yīng)用INS比例高于成功組，而二甲雙胍的比例低于成功組。成功組BMI、TG、FC-P、2 hC-P、ΔC-P、2 hC-P/FC-P、基礎(chǔ)胰島素量高于未成功組，而病程、HDL-C、基線FPG、餐時胰島素量低于未成功組（P＜0.05），見表1。

2.2 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥種類140例基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥患者中有20例（14.29%）使用1種口服降糖藥，114例（81.43%）使用2種口服降糖藥，6例（4.29%）使用3種降糖藥。其中，聯(lián)合二甲雙胍125例（89.28%）、DPP-4i105例（75%）、阿卡波糖10例（7.14%）、Sus/glinides 9例（6.43%）、SGLT2i 12例（8.57%）。

Tab.1 Comparison of characteristics between the two groups of patients表1 2組患者的臨床特征比較

2.3 T2DM患者BOT方案轉(zhuǎn)換成功的影響因素分析 以選擇BOT方案是否成功（是=1，否=0）為因變量，以糖尿病病程、BMI、FPG、FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、TG、基礎(chǔ)胰島素量，調(diào)整方案前是否應(yīng)用二甲雙胍、胰島素或類似物（是=1，否=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示較高水平的BMI、2 hC-P、基礎(chǔ)胰島素量轉(zhuǎn)換BOT方案更容易成功，病程越長轉(zhuǎn)換BOT方案成功的可能性越小，且調(diào)整方案前應(yīng)用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功，見表2。

Tab.2 Aanalysis of risk factors for choosing antidiabetic plan BOT表2選擇BOT方案的影響因素分析

3 討論

3.1 胰島素強化治療的獲益和困惑 胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一，臨床上HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L的T2DM患者，以及已經(jīng)使用多種口服降糖藥治療3個月以上血糖仍控制不佳（如HbA1c≥9.0%），或使用胰島素治療并經(jīng)過充分的劑量調(diào)整血糖仍未達標的T2DM患者往往需要進行短期的胰島素強化治療以改善血糖控制［4］。本研究以血糖控制不佳的T2DM患者為研究對象，2組平均HbA1c＞10.0%，平均FPG＞12 mmol/L，有胰島素強化治療的指征，在給予4次/d皮下注射胰島素強化治療后2組患者平均FPG明顯下降。但由于胰島素強化治療方案繁瑣，患者難以長期堅持，長期應(yīng)用還會增加體質(zhì)量、出現(xiàn)皮下硬結(jié)等，且不能帶來更多的臨床獲益［5］，故短期胰島素強化后需進行評估并制訂后續(xù)治療方案?！?型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）》中給出了后續(xù)治療方案的具體推薦，包括延長胰島素強化治療時間；口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素/雙胰島素類似物等，但關(guān)于后續(xù)方案的效果尚需更多更長期的臨床研究進一步探索和驗證。有研究提出口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素兩種方案對血糖控制有相似的改善，但前者低血糖風險較低［6］。本研究通過觀察短期胰島素強化治療后轉(zhuǎn)換為BOT方案和延長胰島素強化治療時間2種方案的療效，并比較2組患者的特征，從而探討影響B(tài)OT方案成功的因素。

3.2 C-P對BOT方案的影響 短期胰島素強化治療后可根據(jù)患者血糖控制目標、β細胞功能及治療意愿等因素轉(zhuǎn)換下一步降糖方案［7］。年輕、BMI高、強化治療期間餐時胰島素用量小、具有一定的胰島功能的患者更適合轉(zhuǎn)換為BOT方案［3］。目前，C-P檢測已廣泛應(yīng)用于β細胞功能評估。近期研究發(fā)現(xiàn)2 hC-P/FC-P值以及調(diào)整方案前是否已啟用胰島素治療是短期胰島素強化治療后能否轉(zhuǎn)換為BOT方案的預(yù)測因子，較高水平的2 hC-P/FC-P更能獲得BOT方案的成功，而調(diào)整方案前已經(jīng)啟用胰島素治療的患者轉(zhuǎn)換為BOT方案的可能性較?。?］。也有研究發(fā)現(xiàn)，ΔC-P可指導(dǎo)胰島素強化治療后的方案轉(zhuǎn)換，較高水平的ΔC-P的患者容易獲得BOT方案的成功［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，2 hCP是促進轉(zhuǎn)換BOT方案的影響因素，而調(diào)整方案前是否已啟用胰島素治療并非轉(zhuǎn)換BOT方案的影響因素，與以往研究不完全一致，考慮與選擇人群及研究方法不同有關(guān)。且本研究中2組患者的HbA1c和FPG水平均較高，存在“高糖毒性”。由于住院天數(shù)限制，短期胰島素強化治療后即評估胰島功能，并不能客觀反映患者殘存胰島β細胞的真實功能，分析有局限性。但與既往研究一致的是，成功組較未成功組的FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、ΔC-P均高，病程較短，提示有一定胰島功能的患者更適合BOT方案。

3.3 BMI對BOT方案的影響B(tài)MI與胰島功能密切相關(guān)。研究顯示，在一定程度上，隨著BMI增加，T2DM患者的胰島素敏感性顯著減弱，但胰島β細胞分泌胰島素的能力顯著增強［10］，提示BMI較大的T2DM患者胰島β細胞分泌功能較好，更適合BOT方案。研究顯示BMI可作為胰島素強化治療后能否轉(zhuǎn)換為BOT方案的參考因素［8］。本研究顯示BMI也是促進轉(zhuǎn)換BOT方案的影響因素，與既往研究結(jié)果一致。德國的一項前瞻性研究觀察隨訪了應(yīng)用BOT方案的T2DM患者，分析該方案失敗的相關(guān)因素，其中BMI作為重要因素限制了該方案的療效，其原因為該研究對象的BMI均在30 kg/m2以上，更優(yōu)選胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑等兼顧減輕體質(zhì)量的降糖藥［11］，故出現(xiàn)了與本研究中BMI可促進轉(zhuǎn)換BOT方案的結(jié)果不一致。此外，本研究中口服降糖藥多選用二甲雙胍、DPP-4i及SGLT2i等可與基礎(chǔ)胰島素起到機制互補并減少體質(zhì)量增加等作用的藥物，更符合個體化降糖方案原則。

3.4 BOT方案的其他影響因素 如果胰島素強化方案胰島素日劑量較少且餐時胰島素水平低，也可考慮轉(zhuǎn)為BOT方案［7］。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換方案前基礎(chǔ)胰島素用量可影響B(tài)OT方案的轉(zhuǎn)換，且成功組餐時胰島素用量較非成功組少，提示基礎(chǔ)胰島素用量較大而餐時胰島素用量較少的患者可能更容易獲得BOT方案的成功。國外的一項Meta分析［12］顯示，BOT方案能夠達到幾乎完美的FPG控制，但由于餐后血糖控制得不盡人意往往會導(dǎo)致BOT方案的中止，對于這種臨床現(xiàn)狀，在BOT方案基礎(chǔ)上調(diào)整為基礎(chǔ)胰島素混合制劑，如德谷門冬雙相胰島素、胰島素與GLP-1受體激動劑混合制劑，能夠很好地解決餐后血糖不達標的問題。因此提示BOT方案中基礎(chǔ)胰島素能夠糾正基礎(chǔ)胰島素分泌不足的缺陷，但不能很好地解決胰島β細胞儲備功能不足的問題。本研究中成功組2 hC-P水平較高，且餐時胰島素用量較少，提示胰島β細胞儲備功能相對尚可，故應(yīng)用該方案更容易獲得滿意的血糖控制。本研究顯示，調(diào)整方案前應(yīng)用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功，具體原因尚不明確，可能與二甲雙胍對胰島功能的保護作用有關(guān)。

綜上所述，對于具有一定病程的T2DM患者，短期胰島素強化治療后，BOT方案可作為后續(xù)轉(zhuǎn)換方案的選擇，影響該方案有效性的因素包括2 hC-P、BMI、胰島素強化時基礎(chǔ)胰島素用量、病程等。總體而言，T2DM患者強化治療后，后續(xù)治療方案如何選擇，哪種方案更加優(yōu)化，尚需要更多長期的臨床研究進一步探索和驗證。