中文醫(yī)學(xué)期刊中隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范的編輯審查

宋培培

(上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院《中華生殖與避孕雜志》編輯部，上海 200237)

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled tiral，RCT)是臨床研究中評估干預(yù)效果的最佳研究，對臨床治療和醫(yī)療保健干預(yù)具有更重要和更直接的影響，因此其報(bào)告內(nèi)容必須具備完整性、科學(xué)性和透明性。臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(Consolidate Standards of Reporting Trials，CONSORT)聲明及其擴(kuò)展版是目前較為公認(rèn)的RCT研究報(bào)告規(guī)范。但是，CONSORT聲明在中文醫(yī)學(xué)期刊未獲得廣泛采納[1]，中文RCT論文的報(bào)告質(zhì)量距離CONSORT聲明要求仍有較大的差距[2-3]。中文醫(yī)學(xué)期刊作為記載、傳播我國醫(yī)學(xué)臨床研究科技信息的主要載體，肩負(fù)著為我國各類醫(yī)療衛(wèi)生決策提供證據(jù)的重任。因此，提高中文醫(yī)學(xué)期刊RCT報(bào)告質(zhì)量，是中文醫(yī)學(xué)期刊編輯亟須關(guān)注的問題。

但是，中文醫(yī)學(xué)期刊編輯對CONSORT聲明的知曉率和掌握程度較低[4-5]，現(xiàn)有研究多集中在中文RCT的報(bào)告執(zhí)行的評價(jià)[6-7]，卻鮮有研究從編輯角度，總結(jié)中文RCT研究報(bào)告中編輯審查要點(diǎn)。為此，本研究通過文獻(xiàn)調(diào)查法對比中英文期刊中RCT報(bào)告異同，結(jié)合筆者在工作和學(xué)習(xí)中的體會，淺談編輯借鑒CONSORT聲明對中文醫(yī)學(xué)期刊RCT報(bào)告的審查要點(diǎn)，以期為有助于提高中文RCT的報(bào)告質(zhì)量。

1 文獻(xiàn)調(diào)查

1.1 中文隨機(jī)對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)來源

在中文醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫中，檢索RCT研究報(bào)告。中文文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①28種入選2020年第5屆中國精品科技期刊的中華醫(yī)學(xué)會中華系列雜志；②文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)原始研究；③發(fā)表年份為2019年。在中文醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫中，運(yùn)用檢索式為(((標(biāo)題=隨機(jī)對照) OR關(guān)鍵詞=隨機(jī)對照*) OR 摘要=隨機(jī)對照) AND 刊名= * AND 出版日期= [2019-01-01 TO 2019-12-31]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析；②翻譯文獻(xiàn)；病例對照研究；診斷性試驗(yàn)；通過標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫采集臨床數(shù)據(jù)。共檢索到22條中文文獻(xiàn)。

1.2 外文隨機(jī)對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)來源

以NEJM雜志為范本，按照中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)1：3比例收集英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索策略：在“All the words”檢索項(xiàng)錄入“random”，在“Search within”檢索項(xiàng)選擇“Full text”，在“Article category”檢索項(xiàng)選擇“Research”，在“Date”檢索項(xiàng)選擇“Jan 2019”至“Dec 2019”。排除標(biāo)準(zhǔn)：未提供有關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息和研究結(jié)果的論文。共檢索到180篇文獻(xiàn)。按照Most cited排序，選擇66篇文獻(xiàn)。

1.3 依據(jù)CONSORT清單分析中英文獻(xiàn)報(bào)告情況

CONSORT清單共25項(xiàng)條目，若該條目的相關(guān)信息大部分或完整呈現(xiàn)定義為“報(bào)告”，按照報(bào)告率＜10%、≥10%且＜50%、≥50%且＜100%和100%，中英文RCT文獻(xiàn)執(zhí)行CONSORT清單各條目的報(bào)告情況如表1所示。

表1 中英文RCT文獻(xiàn)CONSORT清單各條目報(bào)告情況[n(%)]

2 中文醫(yī)學(xué)期刊隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告中存在的主要問題

2.1 未參照合適的CONSORT研究報(bào)告規(guī)范

CONSORT聲明及其擴(kuò)展版針對特殊研究設(shè)計(jì)、特殊研究領(lǐng)域及特殊結(jié)局限定了報(bào)告規(guī)范的適用范圍。RCT報(bào)告需根據(jù)設(shè)計(jì)類型和研究領(lǐng)域選擇合適的報(bào)告規(guī)范予以參考。本次調(diào)查中文文獻(xiàn)中有1篇整群隨機(jī)對照試驗(yàn)、1篇非劣效性隨機(jī)對照試驗(yàn)均未完全借鑒相應(yīng)的報(bào)告規(guī)范進(jìn)行報(bào)告。整群對照試驗(yàn)中同一群內(nèi)個體往往具有一定的相關(guān)性(非獨(dú)立性)，如果使用個體隨機(jī)化的方法分析整群隨機(jī)化試驗(yàn)將夸大干預(yù)效應(yīng)，出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。而非劣效性試驗(yàn)的目的是確定一種新的干預(yù)是否不劣于陽性藥物或者非藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療，需要預(yù)先指定一個非劣效性差值(Δ)。對于非劣效性試驗(yàn)報(bào)告，規(guī)范要求需明確非劣效性試驗(yàn)做出合理的假設(shè)，需詳細(xì)說明非劣效性試驗(yàn)的受試者、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)時(shí)是否與確立參照處理優(yōu)效性的試驗(yàn)中用到的相似或相同，且需要明確采取與傳統(tǒng)優(yōu)效性試驗(yàn)(顯著性檢驗(yàn))不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。如果未正確報(bào)告此類試驗(yàn)，研究結(jié)果將會錯誤估計(jì)療效，誤導(dǎo)讀者。因此，如RCT論文未參照合適的CONSORT研究報(bào)告規(guī)范，可能導(dǎo)致研究內(nèi)容信息披露不完整或存在偏差。

2.2 方法學(xué)的介紹不夠充分

科研報(bào)告的完整性和透明性，是影響研究被轉(zhuǎn)化和利用的重要因素。RCT研究的評價(jià)需要從統(tǒng)計(jì)方法學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)兩方面入手。因此，充分的、完整的方法學(xué)介紹，將有助于讀者判斷一項(xiàng)RCT研究結(jié)論在指導(dǎo)臨床醫(yī)生面對個性化患者時(shí)應(yīng)用的可靠性。中英文文獻(xiàn)報(bào)告率均不足50%的條目有3b(試驗(yàn)開始后方法上的重要改變及原因)、條目6b(試驗(yàn)開始后結(jié)局的改變及原因)、條目8b(隨機(jī)化類型；任何限定情況，如區(qū)組和區(qū)組大小)、條目9(分配隱藏)、條目10(誰產(chǎn)生分配序列，誰納入研究對象，誰分配研究對象)、條目11b(組間干預(yù)的相似性)?？梢?，在試驗(yàn)開始后是否有方法學(xué)和結(jié)局的改變，隨機(jī)化的方法上，中英文文獻(xiàn)在正文中的報(bào)告率均較低。中文文獻(xiàn)報(bào)告率不足50%，但是英文文獻(xiàn)報(bào)告率較高的條目有條目3a(隨機(jī)化類型)、條目6a(明確定義主要和次要結(jié)局，包括何時(shí)、如何評價(jià))、條目7a(樣本量如何確定)。

2.3 主要結(jié)果的報(bào)告不夠全面

結(jié)果部分，本研究中中文RCT文獻(xiàn)報(bào)告率不超過50%的，但是英文文獻(xiàn)報(bào)告率較高的條目有13a(各組接受隨機(jī)分配、接受干預(yù)和進(jìn)入主要結(jié)局分析的研究對象數(shù)量)、13b(各組隨機(jī)化之后發(fā)生的失訪、排除，以及原因)。本研究中文文獻(xiàn)的報(bào)告中雖然都描述了各組研究對象納入結(jié)果，但是卻沒有一篇使用流程圖介紹入組過程。另外，在結(jié)果統(tǒng)計(jì)時(shí)，在中文文獻(xiàn)結(jié)果部分，均未能充分重視意向性治療(intention-to-treat，ITT)分析，全部都是按照符合方案(per protocol，PP)分析。而英文文獻(xiàn)都是用ITT分析。所有入選的受試者應(yīng)該包括在原隨機(jī)分配的組別中進(jìn)行分析，如果某些研究對象因脫落或退出未能完成研究，PP分析會導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生，因此，CONSORT聲明是推薦使用ITT分析，而目前ITT分析在RCT中文文獻(xiàn)應(yīng)用尚不普遍。

對結(jié)局的描述不僅要描述發(fā)生/未發(fā)生事件的研究對象數(shù)量和分母，或結(jié)局指標(biāo)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，還要描述組間比較的情況即效應(yīng)大小及其置信區(qū)間。效應(yīng)指標(biāo)及其置信區(qū)間應(yīng)與P值一起描述，但是目前這個要求在RCT中文文獻(xiàn)中并未普遍執(zhí)行，在英文文獻(xiàn)中普遍得到執(zhí)行。

2.4 試驗(yàn)局限性的剖析不夠準(zhǔn)確

CONSORT清單要求討論中對該研究的不足、存在問題、試驗(yàn)過程中可能產(chǎn)生的偏倚、報(bào)告結(jié)果可能潛在的誤差和導(dǎo)致原因等方面進(jìn)行客觀闡述。中英文文獻(xiàn)均有一半及以上的比例報(bào)告了條目20(試驗(yàn)局限性；關(guān)注偏倚的來源、不精確度；多重比較問題)。但是，依然可以反映出，作者對原始研究局限性的討論在報(bào)告中常常忽略；另外，在中文文獻(xiàn)中常常將“樣本量較小”作為試驗(yàn)的局限性。而中文文獻(xiàn)中是缺少樣本量的估算報(bào)告的，因此這個局限性的描述缺乏說服力。

3 中文醫(yī)學(xué)期刊隨機(jī)對照試驗(yàn)編輯審查建議

3.1 基于CONSORT聲明及其擴(kuò)展版做好形式審查

要想依據(jù)CONSORT聲明準(zhǔn)確、充分地報(bào)告RCT，首先是尋找到對應(yīng)的CONSORT聲明及擴(kuò)展版的報(bào)告規(guī)范。目前，CONSORT聲明擴(kuò)展版有17份(詳情可查閱http://www.consort-statement.org/extensions)。編輯部在初審階段就可以要求作者對缺失條目予以補(bǔ)充，一方面避免試驗(yàn)中確實(shí)已經(jīng)實(shí)施的步驟而在報(bào)告中遺漏的現(xiàn)象，另一方面也可對未能補(bǔ)充的條目闡明原因，以便在同行評議階段審稿專家對該試驗(yàn)研究質(zhì)量進(jìn)行偏倚評估。在此，筆者呼吁國內(nèi)期刊重視臨床試驗(yàn)的注冊并在官網(wǎng)提供查看完整研究方案的路徑。編輯在審查時(shí)引導(dǎo)作者提高對試驗(yàn)注冊的重視，可推動注冊的具體實(shí)施。應(yīng)重視對RCT報(bào)告聲明倫理學(xué)的審查，對研究實(shí)施過程中是否符合《赫爾辛基宣言》進(jìn)行審查。

3.2 更新統(tǒng)計(jì)學(xué)知識規(guī)范方法學(xué)報(bào)告內(nèi)容

編輯要繼續(xù)重視RCT研究報(bào)告中對隨機(jī)序列產(chǎn)生的類型、樣本量的估算方法、對期中分析的解釋和試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)、分配隱藏機(jī)制、盲法中的目標(biāo)人群和實(shí)施的報(bào)告率。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，盡管所有的中文RCT研究均報(bào)告了觀察指標(biāo)及其定義，但是未明確定義主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。明確定義主要結(jié)局是十分必要的，它常用于計(jì)算樣本量，注意此部分的報(bào)告，可以與樣本量的報(bào)告相呼應(yīng)，提高樣本量的報(bào)告率。樣本量的確定是RCT研究設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)。編輯審查工作中，要重視RCT研究報(bào)告中詳細(xì)描述樣本量的估算要素，包括：①各組結(jié)局指標(biāo)的估計(jì)值或比較組間具有重要臨床意義的目標(biāo)差異，以及對照組結(jié)局指標(biāo)的估計(jì)值。②表示I類錯誤水平的α。③統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度1-β或表示II類錯誤的β。④對于連續(xù)變量，測量值的標(biāo)準(zhǔn)差。

3.3 引導(dǎo)作者完善結(jié)果的報(bào)告

CONSORT清單提供了研究對象的納入流程圖，在沒有失訪或排除的情況下，文章可以通過文字描述研究對象的流動過程，但是對于研究對象存在未接受所分配的干預(yù)、出現(xiàn)失訪、因依從性差從分析中被排除的情況時(shí)，編輯應(yīng)該建議作者使用流程圖報(bào)告患者的納入情況。

在正規(guī)的隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到的差異按定義來說都是因機(jī)遇產(chǎn)生的，即使差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也是由于機(jī)會所導(dǎo)致的[8]。在基線特征比較時(shí)，中文醫(yī)學(xué)期刊編輯應(yīng)引導(dǎo)作者正確認(rèn)識P值的意義，在進(jìn)行基線特征的假設(shè)檢驗(yàn)不僅是不必要的，而且還可能是有害的，如果根據(jù)基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)來考慮組間的可比性，則會導(dǎo)致研究者或者讀者忽略具有臨床意義的差異對干預(yù)效果帶來的影響。因此，在實(shí)際報(bào)告中，連續(xù)變量可以通過均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(正態(tài)分布)或中位數(shù)與范圍(偏態(tài)分布)，分類變量可以通過各類數(shù)量和比例來判斷組間相似性。

ITT分析原則在中文RCT論文對結(jié)局的報(bào)告中未得到廣泛的應(yīng)用。中文醫(yī)學(xué)期刊編輯應(yīng)引導(dǎo)作者充分重視ITT分析，因?yàn)镮TT分析可避免由于研究對象非隨機(jī)因素退出研究而造成的偏倚。而ITT原則主要是要求分配到任一處理組的受試者都應(yīng)當(dāng)作該組成員被隨訪、評估和分析。

CONSORT清單要求結(jié)果應(yīng)報(bào)告每個主要和次要結(jié)局的結(jié)果、效應(yīng)值和精度(如95%置信區(qū)間)，二分類變量要同時(shí)報(bào)告絕對效應(yīng)和相對效應(yīng)。在中文RCT報(bào)告中較少提及效應(yīng)值及其置信區(qū)間。對于連續(xù)性變量來說，效應(yīng)值通常是均差，對于二分類變量來說，效應(yīng)指標(biāo)可能是相對危險(xiǎn)度、比值比或率差，對于生存資料而言，效應(yīng)值是危險(xiǎn)比或中位生存時(shí)間差。臨床試驗(yàn)的結(jié)果的判斷應(yīng)從單純關(guān)注差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，擴(kuò)展到同時(shí)關(guān)注結(jié)果的臨床意義和臨床效應(yīng)量的大小[9]。因此，中文醫(yī)學(xué)期刊編輯應(yīng)引導(dǎo)作者充分報(bào)告結(jié)果的效應(yīng)值和其置信區(qū)間。

3.4 引導(dǎo)作者正確解讀臨床試驗(yàn)結(jié)果

CONSORT清單要求在討論部分，應(yīng)結(jié)合試驗(yàn)的研究假設(shè)、試驗(yàn)的結(jié)果、試驗(yàn)的優(yōu)勢與不足對結(jié)果進(jìn)行合理解釋。編輯在審查中，應(yīng)提醒作者對研究的局限性進(jìn)行說明，并注重審視以下幾個方面：一是注意從方法學(xué)的角度對研究的缺陷進(jìn)行評價(jià)，但要避免出現(xiàn)文中未報(bào)告樣本量的計(jì)算方法，卻在討論中認(rèn)定由于樣本量較小的情況。二是注意區(qū)分統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異和臨床意義的差異。中文RCT報(bào)告中，經(jīng)常遇到作者將一個統(tǒng)計(jì)學(xué)上不存在顯著性的差異，解釋為干預(yù)效果一樣。但是，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不完全等于臨床意義，因此編輯在審查時(shí)應(yīng)注意避免此類錯誤。在評價(jià)結(jié)果的臨床意義時(shí)，對于某一事件發(fā)生率較低的群體中，應(yīng)特別考慮到是否是由于研究樣本量大從而達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但其絕對獲益很小，臨床干預(yù)意義并不大；或者應(yīng)考慮到干預(yù)措施在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上的合理性，或者實(shí)施的可行性和可推廣性，是否是最優(yōu)選擇。三是注意謹(jǐn)慎解釋亞組分析結(jié)果。中文RCT報(bào)告常存在對亞組分析結(jié)果的誤讀。編輯在審查時(shí)，應(yīng)提醒作者亞組分析的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性，通?？赡軆H僅由于機(jī)會造成的，多重性分析可以增大假陽性的概率。當(dāng)亞組分析在滿足下列條件時(shí)，包括：①亞組分析納入統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)；②亞組檢驗(yàn)假說數(shù)量少；③亞組差異通過研究內(nèi)而不是不同研究得出；④亞組間差異大；⑤有不同研究亞組分析結(jié)果或外部證據(jù)的支持；⑥亞組分析結(jié)果符合醫(yī)學(xué)邏輯，才可提高亞組分析的可靠性[10]。

4 結(jié)束語

科技期刊編輯既是科研工作成果的把關(guān)人，也是指引者。作為臨床試驗(yàn)研究領(lǐng)域第一個重要的報(bào)告規(guī)范，中文醫(yī)學(xué)編輯不僅應(yīng)充分認(rèn)識到CONSORT聲明的價(jià)值，更應(yīng)根據(jù)清單熟練掌握編輯審查的要點(diǎn)，積極向讀者和作者宣教，以增加中文RCT研究報(bào)告的規(guī)范性和效力，提高中文RCT研究報(bào)告的刊登質(zhì)量。綜上，建議對于中文RCT報(bào)告，應(yīng)首先逐一對比CONSORT聲明中的發(fā)表?xiàng)l目，其次進(jìn)行相應(yīng)的編輯審查，然后再送外審專家進(jìn)行同行評議。盡管目前中文RCT研究報(bào)告質(zhì)量距離國際標(biāo)準(zhǔn)還有較大差距，只要國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊編輯能有效使用CONSORT聲明進(jìn)行規(guī)范化要求，在編輯工作中嚴(yán)格履行審查職責(zé)，引導(dǎo)臨床科研工作者提高對中文RCT研究報(bào)告規(guī)范性和效力的重視，將有助于提升我國中文RCT研究報(bào)告的整體質(zhì)量。