XELOX 方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果

葛丹亙，王純

（1.溧陽市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 溧陽213300；2.溧陽市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 溧陽 213300）

結(jié)直腸癌是以便血、腹痛、體重下降、貧血、腸梗阻為主要癥狀的常見惡性腫瘤，早期通常無特異性癥狀，診斷時大部分出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)治療意義[1]。目前臨床上治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者常用化療方式，其中ⅩELOⅩ化療方案（卡培他濱+奧沙利鉑）是常用治療方案，但是該方案易引起骨髓抑制，降低患者免疫功能，并且mCRC 患者病情嚴重，治療效果往往不佳[2]。貝伐珠單抗是重組的人源化單克隆抗體，對血管內(nèi)皮生長因子有抑制作用，進而抑制腫瘤新生血管的生成，并且使腫瘤現(xiàn)有的血管系統(tǒng)衰退，對腫瘤生長起抑制效果，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，現(xiàn)已成功應用于多種惡性腫瘤的治療中[3]。本研究主要分析ⅩELOⅩ方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC 的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2022 年4 月溧陽市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的70 例mCRC 患者作為研究對象。納入標準：①依據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]，經(jīng)病理學、影像學確診為mCRC 患者；②符合化療±貝伐珠單抗的相關指征者。排除標準：①對所選擇的抗腫瘤治療方案有禁忌者；②精神或意識障礙者；③血液系統(tǒng)疾病者。通過黑白雙色球法隨機分為對照組（35 例）和聯(lián)合組（35 例）。兩組患者性別、年齡、疾病類型、轉(zhuǎn)移部位等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準同意，患者或家屬知情同意，并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

表1 兩組一般資料比較[（±s），n]

組別 例數(shù) 性別 年齡（歲） 疾病類型 轉(zhuǎn)移部位男 女 結(jié)腸癌 直腸癌 肝臟 肺部 腹腔 其他轉(zhuǎn)移（含多發(fā)轉(zhuǎn)移）對照組 35 22 13 66.23±5.16 22 13 21 5 3 6聯(lián)合組 35 20 15 67.60±5.20 24 11 23 4 3 5 χ2/t 值 0.238 1.106 0.254 0.293 P 值 0.626 0.273 0.615 0.961

1.2 方法

對照組采用ⅩELOⅩ（卡培他濱+奧沙利鉑）方案治療，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）130 mg/m2靜脈滴注大于2 h，第1 d；卡培他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20133361，鋁塑包裝，規(guī)格：0.5 g，12 片）1000 mg/m2早晚餐半小時后口服，2 次/d，第1～14 d；每21 d 為1 個療程，共治療3 個療程。聯(lián)合組在對照組基礎上靜脈滴注7.5 mg/kg 貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規(guī)格：100 mg ∶4 ml/瓶）進行治療，21 d 為1 療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標

①臨床療效[5]：依據(jù)實體瘤的療效評價標準1-1（RECIST）評價臨床療效，其中完全緩解（CR）為腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）為腫瘤體積減少≥30%；穩(wěn)定（SD）為腫瘤體積減小＜30%或增加≤20%；進展（PD）為腫瘤體積增加＞20%或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。②腫瘤標記物水平：抽取患者治療前后靜脈血各5 ml，以3050 r/min 的速度離心15 min 后，利用電化學發(fā)光免疫法測試癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）水平。③免疫功能指標水平：利用流式細胞術(shù)測試T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。④藥品不良反應：按照常見不良事件評價標準5.0（CTCAE）包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、貧血、血壓升高、肝功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎等，分級標準1～5 級評定，其中1 級表示輕度反應、2 級表示中度反應、3 級表示重度反應、4 級表示危及生命、5 級表示死亡（本研究未見）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組ORR 和DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標記物水平比較

治療后，聯(lián)合組CEA、CA19-9、AFP 低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腫瘤標記物水平比較（±s）

表3 兩組腫瘤標記物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CEA（ng/ml） CA19-9（U/ml） AFP（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 31.31±3.02 12.85±2.89* 387.31±32.97 240.51±22.71* 21.61±2.33 17.26±1.22*聯(lián)合組 35 31.38±3.08 9.38±2.51* 388.33±33.01 105.23±12.57* 21.68±2.36 12.51±1.09*t 值 0.096 5.363 0.129 30.833 0.125 17.177 P 值 0.924 ＜0.001 0.899 ＜0.001 0.901 ＜0.001

2.3 兩組免疫功能指標水平比較

治療后，聯(lián)合組CD3+、CD4+水平高于對照組，CD8+水平均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組免疫功能指標水平比較[（±s），%]

表4 兩組免疫功能指標水平比較[（±s），%]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CD3+ CD4+ CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 65.29±3.31 69.46±4.12* 37.29±3.37 43.57±4.57* 33.22±3.28 29.11±2.46*聯(lián)合組 35 65.21±3.26 72.51±4.29* 37.26±3.35 48.22±4.86* 33.26±3.30 25.37±2.27*t 值 0.102 3.034 0.037 4.124 0.051 6.610 P 值 0.919 0.003 0.970 ＜0.001 0.960 ＜0.001

2.4 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較

聯(lián)合組與對照組在白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、貧血、血壓升高、肝功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 對療效的影響

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組客觀緩解率和疾病控制率分別為60.00%和91.43%，高于對照組的34.29%和68.57%，說明ⅩELOⅩ方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療能提高療效。分析原因認為，奧沙利鉑以DNA 為靶作用部位，其衍生物與DNA 形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，通過影響DNA 引起細胞死亡，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用；卡培他濱易在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，可影響DNA 及RNA 的合成；同時奧沙利鉑可提高腫瘤組織中的胸苷磷酸化酶的表達，從而提高了5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化的效果，和卡培他濱起到協(xié)同作用。另外，貝伐珠單抗能夠抑制腫瘤新血管的生成，進而抑制細胞的生長與轉(zhuǎn)移；且還能夠誘導現(xiàn)有血管退化，改善血管的通透性，促進腫瘤組織中有效藥物濃度的增加[6]。

3.2 對腫瘤標記物水平的影響

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后CEA、CA19-9、AFP 水平低于對照組，說明ⅩELOⅩ方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療可有效降低患者CEA、CA19-9、AFP 水平。分析原因認為，CEA、CA19-9、AFP均與mCRC 的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關[7]。ⅩELOⅩ方案能夠損傷和抑制DNA 的合成，有效殺死腫瘤細胞，而貝伐珠單抗阻斷腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，促進原癌基因與抑癌基因平衡，延緩腫瘤發(fā)展，聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同作用進而降低CEA、CA19-9、AFP 水平。

3.3 對免疫功能指標水平的影響

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，說明ⅩELOⅩ方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療可有效改善患者免疫功能。分析原因認為，ⅩELOⅩ化療方案雖然在一定程度上殺死腫瘤細胞，但會抑制機體免疫應答，而貝伐珠單抗誘導腫瘤細胞血管正?；?，解除腫瘤環(huán)境中的免疫抑制，從而增強免疫效應細胞功能，改善患者機體免疫功能。

3.4 對不良反應的影響

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對照組在白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、貧血、血壓升高、肝功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎方面的不良反應發(fā)生率相近，說明ⅩELOⅩ方案單用和聯(lián)合貝伐珠單抗治療對患者均有一定的副作用，但無明顯差異。ⅩELOⅩ方案化療時不僅會作用于mCRC 患者腫瘤細胞，而且會損傷正常細胞，出現(xiàn)嚴重不良反應。貝伐珠單抗也易產(chǎn)生副作用[8]，但本次研究中貝伐珠單抗的使用并沒有明顯增加mCRC 患者不良反應發(fā)生率，分析原因認為可能與其對免疫功能的改善有關。

綜上所述，ⅩELOⅩ方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC 患者效果明顯，可降低患者CEA、CA19-9、AFP 水平，并提升免疫功能，安全可靠。但本研究樣本病例較少，且僅開展初步探索，需要擴大樣本量，深入研究。