某地區(qū)軍人藥物性肝損傷的原因分析

高斌，董文珠，倫月，孫海源

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指由各類藥物及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)的肝損傷［1］，它是一種常見的藥物不良反應(yīng)，1960 年以來，DILI 被認為是導(dǎo)致藥物退市的主要原因之一［2］，導(dǎo)致DILI 的主要原因是對藥物的肝臟不良反應(yīng)認識不足以及非處方藥物使用不當(dāng)。目前，大量臨床研究初步闡述了導(dǎo)致DILI 的相關(guān)藥物、主要臨床表現(xiàn)及預(yù)后［3-5］，但目前尚無軍人DILI 的研究報道，本研究回顧性分析海軍第九七一醫(yī)院23 例DILI 患者，探討導(dǎo)致軍人DILI 的主要藥物及臨床特點，提高基層部隊軍醫(yī)對該病的認知，指導(dǎo)規(guī)范用藥從而減少DILI 的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年4 月至2019 年4 月期間海軍第九七一醫(yī)院消化科收治住院的明確診斷為DILI 的23 例軍人基本資料、臨床表現(xiàn)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、膽紅素等肝臟生化指標、相關(guān)損肝藥物等信息。23 例DILI 患者既往均無肝臟疾病史，且排除病毒性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等其他肝功能損害可能，其中男性18 例，女性5 例，平均年齡為18～54 歲［（31.6±9.1）歲］。

1.2 診斷及分型 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組《藥物性肝損傷診治指南》［1］確定診斷標準及臨床分型標準。診斷標準：（1）全面細致追溯可疑藥物應(yīng)用史，使用因果關(guān)系評價法（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）量表評估藥物與肝損傷的因果關(guān)系；（2）ALT≥3 正常值上限（upper limits of normal，ULN）或ALP≥2 ULN；（3）排除其他原因的肝功能損害。臨床分型標準：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且ALT 與ALP 的標準化比值R（ALT 實測值/ALT 正常值上限）/（ALP 實測值/ALP 正常值上限）≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。

1.3 治療 患者立即停止服用與肝功能損害有關(guān)的藥物，給予臥床休息、全身支持等一般治療，并根據(jù)患者癥狀予以保肝、降酶、退黃等治療，監(jiān)測患者生化指標并適時調(diào)整治療方案。

1.4 隨訪 患者均隨訪1 年，觀察其肝臟生化指標恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 急性DILI 常見臨床表現(xiàn)通常無明顯特異性，大部分患者表現(xiàn)為消化道及膽汁淤積癥狀，亦可無癥狀，僅表現(xiàn)為肝臟生化指標異常。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)23 例患者主要臨床表現(xiàn)為乏力、尿黃及納差。見表1。

表1 23 例DILI 患者臨床表現(xiàn)

2.2 實驗室檢查 入院后所有患者均行肝臟生化功能檢測，AST、ALT、ALP 及膽紅素等各項肝功指標均明顯升高，其中ALT 指標升高最為明顯，根據(jù)臨床分型標準，確定23 例患者均為肝細胞損傷型。見表2。

表2 23 例DILI 患者實驗室檢查（± s）

表2 23 例DILI 患者實驗室檢查（± s）

注：DILI 為藥物性肝損傷；AST 為谷草轉(zhuǎn)氨酶，ALT 為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALP 為堿性磷酸酶

檢驗結(jié)果(images/BZ_39_1387_1262_1408_1305.png± s)431.5±387.4 775.9±675.1 117.6±63.1 51.2±63.5 36.8±52.4 14.0±12.1檢驗項目AST（U/L）ALT（U/L）ALP（U/L）總膽紅素（μmol/L）直接膽紅素（μmol/L）間接膽紅素（μmol/L）

2.3 相關(guān)藥物 本研究中涉及的損肝藥物主要是非甾體類抗炎藥、中草藥及中成藥兩大類，其中非甾體類抗炎藥主要表現(xiàn)為超劑量或不合理合并用藥。見表3。

表3 23 例DILI 患者服用相關(guān)藥物情況

2.4 隨訪 隨訪1 年發(fā)現(xiàn)19 例（82.6%）患者1～3 個月完全治愈，3 例（13.0%）患者6 個月內(nèi)完全治愈，1 例（4.3%）患者發(fā)展為慢性肝損傷需長期服藥。

3 討論

目前缺乏DILI 大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)，各類損肝藥物導(dǎo)致DILI 的發(fā)病率尚不明確，導(dǎo)致DILI 的主要藥物種類亦不相同。研究表明，阿莫西林克拉維酸鉀是導(dǎo)致DILI 最常見的藥物［5-6］。此外，有研究證實，中草藥湯劑及中成藥在導(dǎo)致DILI 藥物中所占比例最高［7-8］，這與中藥在國內(nèi)廣泛使用密切相關(guān)。本項研究中非甾體類抗炎藥、中草藥及中成藥是導(dǎo)致軍人DILI 的主要原因，患者經(jīng)系統(tǒng)治療后預(yù)后均良好。筆者結(jié)合本人前期服役的基層部隊官兵患病特點及用藥觀念，認為主要有以下幾點原因：一是部隊官兵年齡普遍在20～35 歲，入伍前經(jīng)過嚴格的體檢，入伍后經(jīng)常組織體能鍛煉，身體素質(zhì)較好，無其他基礎(chǔ)疾病，調(diào)查發(fā)現(xiàn)海軍艦艇部隊官兵上呼吸道感染、戰(zhàn)備訓(xùn)練導(dǎo)致的慢性損傷等為常見疾?。?］，而非甾體類抗炎藥被廣泛用于治療發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸痛等疾病，大劑量、長期服用便可引起DILI；二是部分官兵熱衷服用中藥調(diào)理身體，普遍認為中醫(yī)毒副作用較西藥小，可以起到預(yù)防保健作用，其實中藥因其成分復(fù)雜、配伍變化多，不良反應(yīng)難以預(yù)測，中草藥引起的DILI 應(yīng)越發(fā)引起重視［10］；三是基層部隊存在抗生素應(yīng)用不規(guī)范的情況，致使阿莫西林等抗生素導(dǎo)致的DILI 日益增多。當(dāng)官兵服用上述藥物后出現(xiàn)乏力、納差、尿黃癥狀及轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能受損表現(xiàn)時，應(yīng)警惕藥物性肝損傷的可能。為此，筆者認為應(yīng)該貫徹預(yù)防為主的方針，加強基層軍醫(yī)的用藥培訓(xùn)，提升軍醫(yī)對DILI 的重視程度，做到科學(xué)、合理、規(guī)范用藥；廣泛開展健康宣教，引導(dǎo)官兵樹立正確的用藥理念，嚴格遵醫(yī)囑用藥，切勿輕信偏方、自行用藥。