西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療2 型糖尿病對胰島素抵抗、心肌纖維化及核轉(zhuǎn)錄因子-κB 水平的影響

湯小峰，管義祥

糖尿?。―M）系一種因胰島素分泌不足和（或）胰島素利用障礙所致的代謝性疾病。流行病學(xué)顯示，我國糖尿病發(fā)病率呈快速增長趨勢，其中2 型糖尿病（T2DM）占95%以上［1］。目前，T2DM 主要以藥物治療為主，包括口服降糖藥及注射制劑。西格列汀為一類二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，主要通過增加胰島素分泌改善血糖，可單藥或聯(lián)合用藥治療T2DM［2］。優(yōu)泌樂25（精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液）為一種注射胰島素制劑，通過體外注射胰島素來控制血糖［3］。近年來關(guān)于西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 報(bào)道多集中在臨床療效及胰島素抵抗（IR）方面，鮮有關(guān)于心肌纖維化及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）報(bào)道。為此，本研究探討了西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 對IR、心肌纖維化及NF-κB 的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年4 月至2021 年4 月南通大學(xué)附屬如皋人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的120 例T2DM 患者為研究對象，通過簡單隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［4］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首發(fā)、初治T2DM；（3）患者及其家屬知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙；（2）1 型糖尿?。唬?）入組前已接受治療；（4）合并惡性腫瘤；（5）對本研究藥物過敏；（6）合并嚴(yán)重感染性疾病；（7）妊娠、哺乳期；（8）合并精神疾病，不配合治療。研究組男35 例，女25例，年齡為32～73 歲［（52.55 ± 13.78）歲］。對照組男37 例，女23 例，年齡為32～73 歲［（52.77 ±13.62）歲］。2 組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：20180303）。

1.2 方法 研究組和對照組患者均接受基礎(chǔ)生活方式及運(yùn)動療法干預(yù)。2 組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

對照組患者予以優(yōu)泌樂25 治療。餐前15 min內(nèi)皮下注射優(yōu)泌樂25［生產(chǎn)廠家：Lilly France，批準(zhǔn)文號：S20110069，規(guī)格：3 ml：300 單位（筆芯）］，根據(jù)患者血糖變化及時(shí)調(diào)整用量，2 次/d。

研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀治療。口服西格列?。凵a(chǎn)廠家：Merck Sharp &Dohme Italia SPA（意大利），杭州默沙東制藥有限公司分裝，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格：100 mg×7 片］，100 mg/次，1 次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較研究組和對照組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、B 型腦鈉肽（BNP）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）及NF-κB 水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

分別于治療前后采集空腹外周靜脈血5 ml，3 500 r/min 離心10 min，分離血清并-80 ℃冷存。采用德國羅氏卓越型血糖儀檢測FBG、2 h PG 水平，采用日本TOSOH HLC-723G7 型全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbAlc 水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平，試劑盒購自德國羅氏診斷公司，并計(jì)算HOMA-IR（HOMA-IR=FBG×FINS/22.5）；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。嚴(yán)格按照儀器/試劑盒說明書進(jìn)行操作。

不良反應(yīng)主要包括低血糖、惡心嘔吐、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件處理。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher 確切概率分析法檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較 治療前，2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較（± s）

表1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較（± s）

注：與治療前比較aP＜0.05。FBG 為空腹血糖，2 h PG 為餐后2 h 血糖，HbA1c 為糖化血紅蛋白，HOMA-IR 為胰島素抵抗指數(shù)

觀察指標(biāo)研究組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值FBG（mmol/L）治療前治療后2 h PG（mmol/L）治療前治療后HbAlc（%）治療前治療后HOMA-IR治療前治療后11.13±2.51 7.34±0.78a 11.61±2.43 8.62±1.14a 1.064 7.179 0.289＜0.001 13.20±2.45 9.26±1.80a 13.64±2.41 11.60±2.12a 0.992 6.516 0.323＜0.001 10.14±1.47 6.32±1.33a 10.65±1.35 8.62±1.08a 1.979 10.398 0.050＜0.001 0.092＜0.001 6.23±1.51 3.65±0.62a 6.68±1.39 4.24±0.87a 1.699 4.280

2.2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較 治療前，2 組患者BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者BNP、Gal-3 及NF-κB水平均低于治療前，且研究組低于對照組，而TIMP-1 水平均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較（± s）

表2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較（± s）

注：與治療前比較aP＜0.05。BNP 為B 型腦鈉肽，Gal-3 為半乳糖凝集素-3，TIMP-1 為組織金屬蛋白酶抑制劑-1，NF-κB 為核轉(zhuǎn)錄因子-κB

觀察指標(biāo)BNP（ng/L）治療前治療后Gal-3（ng/ml）治療前治療后TIMP-1（ng/ml）治療前治療后NF-κB（U/L）治療前治療后研究組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值151.07±38.09 108.10±23.02a 155.03±34.02 117.05±25.08a 0.601 2.036 0.549 0.044 18.77±1.60 11.59±1.26a 18.59±1.45 14.66±1.35a 0.646 12.882 0.520＜0.001 209.60±40.87 252.72±52.29a 208.59±41.44 234.09±45.02a 0.134 2.091 0.893 0.039 0.345＜0.001 7.83±0.92 4.21±0.80a 7.67±0.93 5.49±0.90a 0.947 8.236

2.3 研究組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 研究組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

研究表明，T2DM 發(fā)生、進(jìn)展過程伴隨著胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，而目前大多數(shù)治療藥物對改善胰島β 細(xì)胞功能的作用不佳［5］。西格列汀為一類選擇性DPP-4 抑制劑，其通過抑制DPP-4 酶活性，降低機(jī)體胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）降解，從而減少胰高血糖素分泌［6］。動物實(shí)驗(yàn)表明，DPP-4 抑制劑可改善T2DM 大鼠胰島β 細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，從而發(fā)揮控制血糖功效［7］。此外，研究表明，無論單藥還是聯(lián)合用藥，西格列汀均可有效控制患者血糖水平。優(yōu)泌樂25 為賴脯胰島素與精蛋白鋅賴脯胰島素按1∶3 比例混合的胰島素注射劑，具有吸收快、起效快等優(yōu)點(diǎn)，可模擬生理性胰島素分泌過程，且餐時(shí)即刻注射方式更易被患者接受，提高治療依從性［8］。本研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用，觀察其對T2DM 的療效及對相關(guān)指標(biāo)的影響。

本研究結(jié)果表明，治療后2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均明顯降低，且研究組患者降低程度更為顯著，說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 療效更佳，可明顯改善患者IR 情況，與陳丹丹等［9］研究結(jié)果一致。分析可能是由于西格列汀、優(yōu)泌樂25 降糖機(jī)制不同，兩者聯(lián)合作用療效更佳。

糖尿病心肌病為T2DM 常見并發(fā)癥之一，發(fā)病原因包括心肌細(xì)胞代謝紊亂、心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、心肌間質(zhì)纖維化等［10］。BNP 為主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，是反映心功能常用指標(biāo)。近年來研究顯示，血漿BNP 濃度與心肌纖維化程度有關(guān)［11］。Gal-3 系一種和β-半乳糖苷相結(jié)合的凝集素，廣泛分布于機(jī)體各組織中，心衰早期其在心肌細(xì)胞中呈過表達(dá)。有研究表明，Gal-3 與細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)，且為影響射血分?jǐn)?shù)保留或降低心衰患者心室重構(gòu)和死亡的獨(dú)立因素之一［12］。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）異常表達(dá)致使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，而細(xì)胞外基質(zhì)沉積為心肌纖維化主要特征之一，TIMP-1 能抑制MMPs 酶活性，從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而延緩心肌纖維化進(jìn)程［13］。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組患者BNP、Gal-3 水平均明顯降低，而TIMP-1 水平均明顯升高，且研究組患者降低/升高程度更為顯著，說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25能延緩T2DM 患者心肌纖維化進(jìn)程，和王小芳等［14］研究結(jié)論類似。但具體作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

NF-κB 為一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，同時(shí)也為細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)。NF-κB 過度激活，與人類許多疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心臟與腦部疾病的炎癥變化等相關(guān)［15］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2 組患者NF-κB 水平均明顯降低，且研究組患者降低程度更為顯著，說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25可明顯改善T2DM 患者NF-κB 水平，和鄧紅艷等［16］結(jié)果相符。分析原因可能是西格列汀所具有的抑制炎癥作用，降低NF-κB 信號通路下游白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等表達(dá)水平，從而負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB 水平［17］。

此外，本研究結(jié)果表明，2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均以低血糖為主要不良反應(yīng)，提示在臨床治療時(shí)需時(shí)刻監(jiān)測患者血糖水平，并及時(shí)調(diào)整藥物用量，以降低低血糖發(fā)生率。2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25治療T2DM 的安全性值得肯定。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM可明顯改善IR 情況及NF-κB 水平，延緩心肌纖維化進(jìn)程，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床應(yīng)用。本研究不足之處在于納入樣本量較少、指標(biāo)觀察時(shí)間較短，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，且本研究僅分別探討了西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 對T2DM 患者IR、心肌纖維化、NF-κB 水平的影響，但未探討具體作用機(jī)制及各觀察指標(biāo)之間是否存在相關(guān)性。