湯小峰,管義祥
糖尿?。―M)系一種因胰島素分泌不足和(或)胰島素利用障礙所致的代謝性疾病。流行病學(xué)顯示,我國糖尿病發(fā)病率呈快速增長趨勢,其中2 型糖尿?。═2DM)占95%以上[1]。目前,T2DM 主要以藥物治療為主,包括口服降糖藥及注射制劑。西格列汀為一類二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,主要通過增加胰島素分泌改善血糖,可單藥或聯(lián)合用藥治療T2DM[2]。優(yōu)泌樂25(精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液)為一種注射胰島素制劑,通過體外注射胰島素來控制血糖[3]。近年來關(guān)于西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 報道多集中在臨床療效及胰島素抵抗(IR)方面,鮮有關(guān)于心肌纖維化及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)報道。為此,本研究探討了西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 對IR、心肌纖維化及NF-κB 的影響?,F(xiàn)報道如下。
1.1 研究對象 選取2018 年4 月至2021 年4 月南通大學(xué)附屬如皋人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的120 例T2DM 患者為研究對象,通過簡單隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組,各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首發(fā)、初治T2DM;(3)患者及其家屬知情,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙;(2)1 型糖尿??;(3)入組前已接受治療;(4)合并惡性腫瘤;(5)對本研究藥物過敏;(6)合并嚴(yán)重感染性疾病;(7)妊娠、哺乳期;(8)合并精神疾病,不配合治療。研究組男35 例,女25例,年齡為32~73 歲[(52.55 ± 13.78)歲]。對照組男37 例,女23 例,年齡為32~73 歲[(52.77 ±13.62)歲]。2 組患者性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:20180303)。
1.2 方法 研究組和對照組患者均接受基礎(chǔ)生活方式及運動療法干預(yù)。2 組患者均連續(xù)治療3 個月。
對照組患者予以優(yōu)泌樂25 治療。餐前15 min內(nèi)皮下注射優(yōu)泌樂25[生產(chǎn)廠家:Lilly France,批準(zhǔn)文號:S20110069,規(guī)格:3 ml:300 單位(筆芯)],根據(jù)患者血糖變化及時調(diào)整用量,2 次/d。
研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀治療??诜鞲窳型。凵a(chǎn)廠家:Merck Sharp &Dohme Italia SPA(意大利),杭州默沙東制藥有限公司分裝,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20140095,規(guī)格:100 mg×7 片],100 mg/次,1 次/d。
1.3 觀察指標(biāo) 比較研究組和對照組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h 血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、B 型腦鈉肽(BNP)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)及NF-κB 水平,并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。
分別于治療前后采集空腹外周靜脈血5 ml,3 500 r/min 離心10 min,分離血清并-80 ℃冷存。采用德國羅氏卓越型血糖儀檢測FBG、2 h PG 水平,采用日本TOSOH HLC-723G7 型全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbAlc 水平,采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素(FINS)水平,試劑盒購自德國羅氏診斷公司,并計算HOMA-IR(HOMA-IR=FBG×FINS/22.5);采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平,試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。嚴(yán)格按照儀器/試劑盒說明書進行操作。
不良反應(yīng)主要包括低血糖、惡心嘔吐、腹瀉。
1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件處理。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2或Fisher 確切概率分析法檢驗。正態(tài)分布的計量資料以±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較 治療前,2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較(± s)
表1 研究組和對照組患者治療前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比較(± s)
注:與治療前比較aP<0.05。FBG 為空腹血糖,2 h PG 為餐后2 h 血糖,HbA1c 為糖化血紅蛋白,HOMA-IR 為胰島素抵抗指數(shù)
觀察指標(biāo)研究組(n=60)對照組(n=60)t 值P 值FBG(mmol/L)治療前治療后2 h PG(mmol/L)治療前治療后HbAlc(%)治療前治療后HOMA-IR治療前治療后11.13±2.51 7.34±0.78a 11.61±2.43 8.62±1.14a 1.064 7.179 0.289<0.001 13.20±2.45 9.26±1.80a 13.64±2.41 11.60±2.12a 0.992 6.516 0.323<0.001 10.14±1.47 6.32±1.33a 10.65±1.35 8.62±1.08a 1.979 10.398 0.050<0.001 0.092<0.001 6.23±1.51 3.65±0.62a 6.68±1.39 4.24±0.87a 1.699 4.280
2.2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較 治療前,2 組患者BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組患者BNP、Gal-3 及NF-κB水平均低于治療前,且研究組低于對照組,而TIMP-1 水平均高于治療前,且研究組高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較(± s)
表2 研究組和對照組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)及NF-κB 水平比較(± s)
注:與治療前比較aP<0.05。BNP 為B 型腦鈉肽,Gal-3 為半乳糖凝集素-3,TIMP-1 為組織金屬蛋白酶抑制劑-1,NF-κB 為核轉(zhuǎn)錄因子-κB
觀察指標(biāo)BNP(ng/L)治療前治療后Gal-3(ng/ml)治療前治療后TIMP-1(ng/ml)治療前治療后NF-κB(U/L)治療前治療后研究組(n=60)對照組(n=60)t 值P 值151.07±38.09 108.10±23.02a 155.03±34.02 117.05±25.08a 0.601 2.036 0.549 0.044 18.77±1.60 11.59±1.26a 18.59±1.45 14.66±1.35a 0.646 12.882 0.520<0.001 209.60±40.87 252.72±52.29a 208.59±41.44 234.09±45.02a 0.134 2.091 0.893 0.039 0.345<0.001 7.83±0.92 4.21±0.80a 7.67±0.93 5.49±0.90a 0.947 8.236
2.3 研究組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 研究組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]
研究表明,T2DM 發(fā)生、進展過程伴隨著胰島β細(xì)胞功能進行性衰退,而目前大多數(shù)治療藥物對改善胰島β 細(xì)胞功能的作用不佳[5]。西格列汀為一類選擇性DPP-4 抑制劑,其通過抑制DPP-4 酶活性,降低機體胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解,從而減少胰高血糖素分泌[6]。動物實驗表明,DPP-4 抑制劑可改善T2DM 大鼠胰島β 細(xì)胞功能,促進胰島素分泌,從而發(fā)揮控制血糖功效[7]。此外,研究表明,無論單藥還是聯(lián)合用藥,西格列汀均可有效控制患者血糖水平。優(yōu)泌樂25 為賴脯胰島素與精蛋白鋅賴脯胰島素按1∶3 比例混合的胰島素注射劑,具有吸收快、起效快等優(yōu)點,可模擬生理性胰島素分泌過程,且餐時即刻注射方式更易被患者接受,提高治療依從性[8]。本研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用,觀察其對T2DM 的療效及對相關(guān)指標(biāo)的影響。
本研究結(jié)果表明,治療后2 組患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均明顯降低,且研究組患者降低程度更為顯著,說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM 療效更佳,可明顯改善患者IR 情況,與陳丹丹等[9]研究結(jié)果一致。分析可能是由于西格列汀、優(yōu)泌樂25 降糖機制不同,兩者聯(lián)合作用療效更佳。
糖尿病心肌病為T2DM 常見并發(fā)癥之一,發(fā)病原因包括心肌細(xì)胞代謝紊亂、心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運缺陷、心肌間質(zhì)纖維化等[10]。BNP 為主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員,是反映心功能常用指標(biāo)。近年來研究顯示,血漿BNP 濃度與心肌纖維化程度有關(guān)[11]。Gal-3 系一種和β-半乳糖苷相結(jié)合的凝集素,廣泛分布于機體各組織中,心衰早期其在心肌細(xì)胞中呈過表達(dá)。有研究表明,Gal-3 與細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān),且為影響射血分?jǐn)?shù)保留或降低心衰患者心室重構(gòu)和死亡的獨立因素之一[12]。研究表明,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)異常表達(dá)致使細(xì)胞外基質(zhì)沉積,而細(xì)胞外基質(zhì)沉積為心肌纖維化主要特征之一,TIMP-1 能抑制MMPs 酶活性,從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積,進而延緩心肌纖維化進程[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后2 組患者BNP、Gal-3 水平均明顯降低,而TIMP-1 水平均明顯升高,且研究組患者降低/升高程度更為顯著,說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25能延緩T2DM 患者心肌纖維化進程,和王小芳等[14]研究結(jié)論類似。但具體作用機制尚不清楚,有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。
NF-κB 為一種蛋白質(zhì)復(fù)合物,同時也為細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子,其參與機體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答,能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)。NF-κB 過度激活,與人類許多疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心臟與腦部疾病的炎癥變化等相關(guān)[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后2 組患者NF-κB 水平均明顯降低,且研究組患者降低程度更為顯著,說明西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25可明顯改善T2DM 患者NF-κB 水平,和鄧紅艷等[16]結(jié)果相符。分析原因可能是西格列汀所具有的抑制炎癥作用,降低NF-κB 信號通路下游白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等表達(dá)水平,從而負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB 水平[17]。
此外,本研究結(jié)果表明,2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),均以低血糖為主要不良反應(yīng),提示在臨床治療時需時刻監(jiān)測患者血糖水平,并及時調(diào)整藥物用量,以降低低血糖發(fā)生率。2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,提示西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25治療T2DM 的安全性值得肯定。
綜上所述,西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 治療T2DM可明顯改善IR 情況及NF-κB 水平,延緩心肌纖維化進程,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得臨床應(yīng)用。本研究不足之處在于納入樣本量較少、指標(biāo)觀察時間較短,可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響,且本研究僅分別探討了西格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25 對T2DM 患者IR、心肌纖維化、NF-κB 水平的影響,但未探討具體作用機制及各觀察指標(biāo)之間是否存在相關(guān)性。