賽瑞替尼致肝損傷1例

蘇瓊麗 魏龍 吳玲

患者，男性，63歲，既往史無異常，輸血前四項(xiàng)正常。于2021年9月出現(xiàn)無明顯誘因的咳嗽咳痰，偶有痰中帶血。于11月行PET-CT提示左肺上葉糖代謝增高腫塊，伴全身多發(fā)代謝增高腫塊，考慮中央型肺癌，繼發(fā)左肺上葉阻塞性肺炎，伴轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、腎上腺轉(zhuǎn)移、肝左葉轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移可能。支窺鏡+支窺鏡灌洗液LTC：涂片中找到癌細(xì)胞，為低分化腺癌，病理：腺癌，免疫組化：CK+，CK7+，NapsinA+，TTF-1+，CK5/6-，CD-2小灶+，Syn個別+，CgA-，AKL(陽性，已設(shè)陽性-陰性對照)，Ki-67+(，熱點(diǎn)區(qū)≥50%)，肺腺癌診斷明確，于2021年11月開始口服“賽瑞替尼 450 mg qd”。2022年1月7日，復(fù)診查肝功能，ALT:271 U/L，AST:134 U/L，減量至賽瑞替尼 300 mg qd，并住院治療。入院復(fù)查CT，提示左上肺腫塊并左上肺阻塞性肺炎均較前緩解，腎上腺腫塊縮小，其余同前。予以異甘草酸鎂、谷胱甘肽、雙環(huán)醇和熊去氧膽酸護(hù)肝治療。甲肝抗體、甲胎蛋白+甲胎蛋白異質(zhì)體、自身免疫性肝炎未見異常，戊型肝炎病毒IgG抗體陽性，IgM抗體陰性，提示既往感染，考慮與本次肝功能受損無關(guān)。經(jīng)過停藥和護(hù)肝治療后患者肝功能較前改善，但GGT和ALP仍高。詳見表1。

討論EML4-ALK 融合基因是非小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)之一，ALK 融合基因的致癌活性可被小分子酪氨酸激酶抑制劑有效阻斷，小分子靶向藥物對于ALK陽性的NSCLC患者取得了很好的療效[1]。

賽瑞替尼(ceritinib)，商品名：贊可達(dá)(Zykadia)，進(jìn)口藥品注冊證號：H20180025。用于確認(rèn)為ALK 陽性的NSCLC患者的治療。推薦劑量為450mg qd，并與食物同服。目前7項(xiàng)臨床研究，包括2項(xiàng)隨機(jī)、陽性對照的Ⅲ期研究[A2301(ASCEND-4)]和[A2303(ASCEND-5)]終止治療最常見的不良反應(yīng)為感染性肺炎和呼吸衰竭，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)、肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常、疲勞和高血糖[2]。目前國內(nèi)尚無塞瑞替尼不良反應(yīng)的報(bào)道。本文報(bào)道1例肺腺癌患者使用賽瑞替尼治療導(dǎo)致肝毒性的藥品不良反應(yīng)，提示臨床應(yīng)關(guān)注賽瑞替尼的肝毒性反應(yīng)，及時給予對癥處理。

該患者為Ⅳ期肺腺癌伴AKI突變，2021年12月11日開始口服賽瑞替尼 450mg qd，1月7日門診復(fù)查肝功能顯示轉(zhuǎn)氨酶升高，賽瑞替尼減量為300mg qd，轉(zhuǎn)氨酶有下降，停用賽瑞替尼后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸緩慢下降。肝功能受損和賽瑞替尼的關(guān)系，根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果[3-4]，初步認(rèn)定因果評價(jià)為“很可能”。原因?yàn)椋孩儆袝r間上的相關(guān)性，患者肝功能受損發(fā)生在使用賽瑞替尼之后；②符合賽瑞替尼所已知可能發(fā)生的不良反應(yīng)；③停用賽瑞替尼后，肝功能有明顯的恢復(fù)好轉(zhuǎn)；④患者該過程中未用其他藥物，且腫瘤有所縮小，肝上轉(zhuǎn)移瘤無變化，原發(fā)疾病不能解釋。因此判斷為賽瑞替尼引起的肝功能損傷。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[5]，藥物性肝損害(DILI)基于受損靶細(xì)胞類型的分類可分為：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。R=(ALT 實(shí)測值 /ALT ULN)/(ALP 實(shí)測值 /ALP ULN≤2)，且ALP≥2 ULN，該患者為急性肝損害，膽汁淤積型。腫瘤并骨轉(zhuǎn)移的患者ALP可能會增高，但該患者用藥前ALP僅輕度增高，且停藥后ALP有明顯下降。其次，血清 GGT 對膽汁淤積型 / 混合型 DILI 的診斷靈敏性和特異性可能不低于 ALP，據(jù)此判斷為與賽瑞替尼相關(guān)的膽汁淤積型肝損傷。

表1 賽瑞替尼治療前后肝功能指標(biāo)變化

賽瑞替尼說明書中，對于肝毒性在ALT/AST≥5 ULN、并不伴TBil升高時，建議暫停使用本品。至ALT/AST≤3 ULN時,可從比原劑量少150 mg的劑量恢復(fù)使用。但未提及當(dāng)ALP或GGT升高時，應(yīng)如何處理。因此建議患者在密切監(jiān)測肝功能的情況下，從150 mg qd開始逐漸恢復(fù)治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。