以頑固性腹水為首發(fā)表現(xiàn)的POEMS綜合征1例

鄭彥希 陳榕 龔啟明 賴榮陶

患者，女性，務(wù)農(nóng)，55歲，因“腹脹3個(gè)月余”入院?；颊?021年5月20日因腹脹、下肢水腫就診于蘇州當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為盆腔積液、子宮平滑肌瘤、肝囊腫、脾大、心包積液、HPV感染，行腹腔穿刺引流，癥狀改善不明顯。6月18日患者于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行輸卵管、卵巢、腹膜、大網(wǎng)膜活檢，提示右輸卵管慢性炎癥伴擴(kuò)張積水，予利尿劑治療后腹脹改善并自行停藥。停用利尿劑后患者再次出現(xiàn)腹脹，并持續(xù)加重，于7月12日前往蘇州市第五人民醫(yī)院就診，查T-SPOT陽性，完善結(jié)核相關(guān)檢查，腹腔穿刺病理提示無結(jié)核感染依據(jù)，繼續(xù)予利尿劑治療。8月14日患者因腹脹反復(fù)、不能平臥，就診我院感染科，門診以“腹腔積液(原因不明)”收治入院。患者否認(rèn)慢性內(nèi)科病史，否認(rèn)煙酒史，否認(rèn)家族性遺傳病史。

追問病史，患者發(fā)病前于2021年5月6日因眼瞼、雙下肢水腫，自覺“更年期”。在當(dāng)?shù)赜柚兴?藥方不詳)治療，服用中藥后眼瞼水腫癥狀改善，但出現(xiàn)腹脹癥狀，并持續(xù)加重，服用中藥14天后自行停服。自發(fā)病來，患者精神、飲食、睡眠欠佳，小便量較平時(shí)少，大便如常。

入院查體：體溫36.0℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓130/95 mmHg。神志清，步入病房，自主體位。皮膚色深，無皮疹、皮下結(jié)節(jié)，杵狀指，全身淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。腹部膨隆，肝脾觸診不理想，移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。四肢肌力、肌張力正常，觸覺、痛覺、振動(dòng)覺正常，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：上腹部MRI提示肝損改變，肝小囊腫，脾大，腹腔積液。門脈系統(tǒng)超聲、腹部MRA提示未見明顯異常。結(jié)合腹部MRI及MRA結(jié)果不考慮藥物相關(guān)肝小靜脈阻塞綜合征。血清腫瘤指標(biāo)、免疫相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常。為繼續(xù)排除惡性腫瘤可能，完善PET-CT，提示：①骨盆、雙側(cè)股骨近段、部分脊柱及附件、雙側(cè)部分肋骨、雙側(cè)鎖骨、雙側(cè)肩胛骨、胸骨多發(fā)骨質(zhì)密度不均勻減低伴高密度小結(jié)節(jié)影，骨盆明顯，代謝不高；②腹盆腔大量積液，代謝彌漫性輕度增高，腸系膜渾濁、增厚伴多發(fā)小結(jié)節(jié)影，部分代謝輕度增高，小腸壁部分水腫增厚，考慮炎癥可能；③肝脾腫大，肝內(nèi)點(diǎn)狀鈣化灶；④全身各處皮膚及皮下軟組織水腫，代謝彌漫性輕度增高。完善腹水結(jié)核分枝桿菌未檢出。結(jié)合患者既往無肝炎病史，入科后排除藥物導(dǎo)致肝小靜脈阻塞綜合征，仍然考慮患者是否存在惡性腫瘤可能。繼續(xù)完善腹腔積液檢查，未見異常T、B、NK淋巴細(xì)胞群，未見異常漿細(xì)胞。TSH 22.9 μIU/mL、T3 0.85 nmol/L、FT3 2.09 pmol/L、FT4 8.94 pmol/L。β微球蛋白 5 652 ng/mL。血免疫固定電泳IgA(+)、λ(+)。追問病史，患者自訴長期務(wù)農(nóng)，皮膚長期黝黑，繼續(xù)追問患者女兒，訴患者皮膚近期黝黑明顯，患者雖無周圍神經(jīng)功能減退的表現(xiàn)，但結(jié)合患者外周血免疫固定電泳λ陽性、甲狀腺功能減退、多發(fā)骨質(zhì)密度不均及皮膚色黑的特點(diǎn)，同時(shí)請(qǐng)血液科、內(nèi)分泌科會(huì)診，明確有無POEMS疾病可能。兩科會(huì)診后建議完善脊柱全長片、骨髓穿刺、VEGF、肌電圖及內(nèi)分泌激素檢查。脊柱全長片：頸椎生理曲度變直，脊柱輕度退行性改變，附見雙側(cè)髂骶骨及股骨多發(fā)斑片狀密度增高影。骨髓細(xì)胞活檢提示骨髓增生明顯活躍，漿細(xì)胞占0.5%，偶見三核、雙核漿細(xì)胞。肌電圖：外周神經(jīng)功能減弱。VEGF 1 014.76 pg/mL。內(nèi)分泌激素(皮質(zhì)醇、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素)未見明顯異常。綜合考慮POEMS綜合征，09月18日起行PCD聯(lián)合治療(硼替佐米2.1 mg d1、4、8、12，地塞米松40 mg d1～4，環(huán)磷酰胺1 212 mg d1)，輔以補(bǔ)充甲狀腺素、保肝、護(hù)胃等對(duì)癥治療，腹腔積液明顯減少。

討論P(yáng)OEMS綜合征是一組多系統(tǒng)累及的單克隆漿細(xì)胞病，典型的臨床表現(xiàn)包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，O)、內(nèi)分泌失調(diào)(en-docrinopathy，E)、單克隆蛋白(mprotein，M)、皮膚改變(skinchanges，S)[1]。除上述五大癥狀外，多漿膜腔積液、體質(zhì)量下降、骨硬化性損害等均是POEMS的常見臨床并發(fā)癥。在實(shí)際診療過程中，常因首發(fā)癥狀不一、臨床癥狀多樣，較為隱匿，在診斷上存在一定困難，容易誤診、漏診。過去該病在日本報(bào)道較多，一項(xiàng)調(diào)研顯示日本的發(fā)病率在0.3/10萬[2]，而近年來在中國、印度等國家臨床報(bào)道日益增多。本文以腹水為首發(fā)癥狀的POEMS患者為例，結(jié)合既往文獻(xiàn)對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療方案進(jìn)行分析，以加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

POEMS綜合征發(fā)病中位年齡為60歲，男性多于女性。POEMS最新診斷標(biāo)準(zhǔn)在2019年由Dispenzieri修訂，即滿足兩個(gè)強(qiáng)制性主要標(biāo)準(zhǔn)(周圍神經(jīng)病變和單克隆漿細(xì)胞增殖性病變)、一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)(Castleman病、硬化性骨病、血清VEGF水平升高)和一個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)(器官腫大、血管外容量負(fù)荷增加、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、皮膚改變、視乳頭水腫、紅細(xì)胞增多/血小板數(shù)目增多)。其他癥狀及體征還包括杵狀指、體質(zhì)量減輕、肺動(dòng)脈高壓、血栓性疾病、腹瀉、維生素B12缺乏等[1]。本例患者以腹腔積液為首發(fā)表現(xiàn)，入院后行影像學(xué)檢查、腹腔穿刺術(shù)明確腹水性質(zhì)，排除肝硬化、門脈高壓、惡性腫瘤、藥物性、結(jié)核、心源性、腎源性等引起的腹腔積液?；颊唠m無周圍神經(jīng)病變的癥狀，但存在甲狀腺功能減退、VEGF升高、杵狀指、皮膚色深。影像學(xué)提示多處骨質(zhì)破壞、脾臟腫大，血清學(xué)及骨髓活檢結(jié)果提示單克隆漿細(xì)胞增殖，肌電圖提示周圍神經(jīng)病變，符合POEMS診斷。

POEMS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、炎性因子的升高有關(guān)[3]。VEGF是調(diào)控血管生成和微血管通透性的重要調(diào)控因子，由成骨細(xì)胞及骨髓來源細(xì)胞分泌，其中也包括漿細(xì)胞。VEGF的過度表達(dá)導(dǎo)致血管通透性增加、新生血管生成，從而引起多漿膜腔積液、臟器腫大、外周神經(jīng)損傷等。亦有研究表明VEGF>1 200ng/L診斷POEMS的特異度為90%、靈敏度為84%[4]。而促炎因子，如IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子升高引起炎癥反應(yīng)、神經(jīng)脫髓鞘改變，導(dǎo)致神經(jīng)性水腫等POEMS的臨床癥狀[5]。這也解釋了該病例反復(fù)腹腔積液的原因。

POEMS作為多系統(tǒng)受累的全身性疾病，治療上需要多學(xué)科協(xié)同治療，除了針對(duì)單克隆漿細(xì)胞病的化學(xué)治療，還有腹水的利尿治療、甲狀腺功能減退的內(nèi)分泌治療、外周神經(jīng)病變的康復(fù)治療等。針對(duì)疾病本身的治療可根據(jù)受累程度分為局部放療及全身治療[1]。自體外周血造血干細(xì)胞移植(ASCT)是目前應(yīng)用廣泛、療效顯著的治療方案之一，雖然與其相關(guān)的病死率接近1/10[1]，但對(duì)外周神經(jīng)病變緩解率達(dá)到95%，5年無進(jìn)展生存率可達(dá)75%[6-7]。免疫調(diào)節(jié)劑可降低VEGF水平，沙利度胺有神經(jīng)毒性，患者耐受性差，可能增加患者外周神經(jīng)癥狀；來那度胺神經(jīng)毒性較沙利度胺弱，聯(lián)合地塞米松療效較好，對(duì)性腺功能減退有明顯改善作用[8]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，可抑制單克隆漿細(xì)胞、VEGF和炎癥因子的生成和表達(dá)，研究表明其聯(lián)合地塞米松治療的臨床效果較好。該病例采用PCD(硼替佐米+環(huán)磷腺苷+地塞米松)方案，治療后病情改善。

POEMS綜合征表現(xiàn)多樣、進(jìn)展隱匿，不易引起患者重視。該病首發(fā)臨床表現(xiàn)以外周神經(jīng)癥狀多見，也可出現(xiàn)多漿膜腔積液，但其他臨床特點(diǎn)作為首診表現(xiàn)的較少，易導(dǎo)致漏診、誤診。因此在針對(duì)頑固性腹水為主要表現(xiàn)的患者診治過程中，在排除肝源性、藥物性、心源性、腎源性、結(jié)核性等常見疾病外，還應(yīng)考慮單克隆漿細(xì)胞病，例如POEMS綜合征的可能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。