遞增降尿酸藥物預(yù)防和減少痛風(fēng)急性發(fā)作的療效及安全性評(píng)估

李曉麗，任少輝，李雅然，沈徑仿，王京旭，李連菊

（邢臺(tái)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 邢臺(tái) 054000）

痛風(fēng)（gout）是炎癥性關(guān)節(jié)炎最常見的原因之一，由持續(xù)性高尿酸血癥引起，臨床表現(xiàn)為尿酸單鈉晶體沉積在關(guān)節(jié)可誘發(fā)極度疼痛的關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石可通過減少體內(nèi)尿酸鹽池來治療，從而降低痛風(fēng)發(fā)作和尿酸痛風(fēng)石的長(zhǎng)期發(fā)病率。但在起始降尿酸階段可導(dǎo)致痛風(fēng)頻繁發(fā)作，從而降低患者的藥物依從性，也顯著降低了患者繼續(xù)治療的動(dòng)力[1-3]。因此，在起始降尿酸治療階段，如何預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作至關(guān)重要。歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦至少前6 個(gè)月使用秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作[1，4]。然而，秋水仙堿潛在的肝腎毒性較大，需要謹(jǐn)慎使用，尤其對(duì)肝腎功能不全的患者[5，6]。尿酸鹽晶體的溶解和關(guān)節(jié)液中尿酸鹽水平的降低可促進(jìn)尿酸單鈉晶體在接頭中的脫落。因此，血清尿酸鹽的迅速降低可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，而逐漸降低血尿酸的水平則可能有利于預(yù)防急性發(fā)作[7，8]。本研究旨在觀察逐步增加降尿酸藥物非布司他劑量預(yù)防和減少痛風(fēng)急性發(fā)作的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年8 月-2020 年6 月邢臺(tái)市人民醫(yī)院收治的102 例男性痛風(fēng)患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組（54 例）和對(duì)照組（48 例）。兩組年齡、BMI、SUA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、Scr 及eGFR 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已獲得邢臺(tái)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料及臨床生化指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

表1 兩組一般資料及臨床生化指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的痛風(fēng)2015 年分類標(biāo)準(zhǔn)[9]；②入組前1 年內(nèi)曾至少1 次痛風(fēng)急性發(fā)作；③SUA＞420 μmol/L；④入選前1 個(gè)月內(nèi)未接受任何降尿酸治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于20 歲；②對(duì)非布司他、秋水仙堿或非甾體抗炎藥過敏者；③存在嚴(yán)重的心、肺、肝、腎臟及惡性腫瘤等共病者；④2 周內(nèi)有痛風(fēng)急性發(fā)作史。

1.3 方法 試驗(yàn)組采用遞增非布司他（萬邦醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格：40 mg/片）治療，劑量從10 mg/d（4 周）、20 mg/d（4 周）到40 mg/d（4周）；對(duì)照組采用非布司他（40 mg/d）聯(lián)合秋水仙堿（云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53020166，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg/d（12 周）治療。治療期間，禁止使用其他降尿酸藥物和已知的提高或降低SUA 的藥物。如果在治療期間出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，可開具非甾體抗炎藥用于治療痛風(fēng)發(fā)作。如對(duì)非甾體類抗炎藥治療無效或多次發(fā)作的患者給予糖皮質(zhì)激素。如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且不能排除與非布司他的因果關(guān)系，可減少劑量或停用非布司他。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療12 周時(shí)痛風(fēng)急性發(fā)作情況、血清尿酸達(dá)標(biāo)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。痛風(fēng)急性發(fā)作定義為需要用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素止痛治療來控制痛風(fēng)癥狀。血清尿酸達(dá)標(biāo)率為SUA＜360 μmol/L，分別在治療4、8 及12 周時(shí)檢測(cè)SUA。入選患者于入組當(dāng)天或次日在我院門診或病房采集空腹靜脈血樣本，由我院檢驗(yàn)科按照標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)流程測(cè)定。在自動(dòng)生化分析儀上測(cè)定SUA、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及血清肌酐（Scr），依據(jù)CKD-EPI 公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則用M（Q）表示，行Kruscal-Whallis 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痛風(fēng)急性發(fā)作情況比較 治療4、8 及12周，兩組痛風(fēng)急性發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組痛風(fēng)急性發(fā)作頻率比較[n（%）]

2.2 兩組血清尿酸達(dá)標(biāo)情況比較 治療4、8 周，試驗(yàn)組SUA 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療12 周，兩組SUA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8 周，試驗(yàn)組血清尿酸達(dá)標(biāo)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療12 周，兩組血清尿酸達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組血清尿酸達(dá)標(biāo)情況比較[，n（%）]

表3 兩組血清尿酸達(dá)標(biāo)情況比較[，n（%）]

2.3 不良事件 治療期間，兩組均無嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。試驗(yàn)組中有3 例出現(xiàn)輕度肝功能異常，對(duì)照組中有5 例出現(xiàn)輕度肝功能異常和6 例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，均無患者因不良事件退出研究。

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由關(guān)節(jié)中尿酸鹽晶體的沉積引起的，有效的降尿酸治療能充分降低SUA 的水平，防止進(jìn)一步結(jié)晶形成，溶解現(xiàn)有的尿酸鹽晶體，從而消除致病因素，使痛風(fēng)成為唯一可以治愈的慢性關(guān)節(jié)炎[10]。然而，痛風(fēng)患者的降尿酸治療依從率很低，在不同的研究中，依從率在10%～46%[11]。在降尿酸治療過程中，痛風(fēng)的頻繁發(fā)作是導(dǎo)致患者治療依從性降低的主要原因之一。因此，在起始降尿酸治療階段，預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作至關(guān)重要。目前痛風(fēng)的治療指南推薦在起始降尿酸階段應(yīng)用低劑量秋水仙堿6 個(gè)月預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作[4]。然而，部分患者對(duì)秋水仙堿的耐受性差，易出現(xiàn)腹瀉或腹部絞痛，并可能出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、無精子癥和神經(jīng)肌肉毒性[6]；尤其在腎損害患者中，需要調(diào)整劑量及謹(jǐn)慎使用[12-14]。因此，探尋新的預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作方法以滿足部分痛風(fēng)患者的需求是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

慢性腎臟病（CKD）是痛風(fēng)患者最常見的合并癥和并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)[15]，成人痛風(fēng)患者約20%處于CKD 3 期，而非痛風(fēng)人群只有5%。同樣，隨著腎功能的下降，痛風(fēng)和高尿酸血癥患病率逐漸升高，在eGFR≤60 ml/（min·1.73m2）的成年人中有24%患有痛風(fēng)[16]。對(duì)于CKD 患者，預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的策略尤為重要，因?yàn)檫@些患者往往沒有足夠的治療痛風(fēng)發(fā)作的選擇。在CKD 患者中秋水仙堿必須低劑量使用，CKD 4～5 期時(shí)需謹(jǐn)慎使用[14]。隨著腎功能下降以及同時(shí)使用多種藥物，包括環(huán)孢霉素和降脂藥物（如他汀類藥物），秋水仙堿引起的神經(jīng)肌毒性風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[12]。因此，臨床工作中CKD 患者痛風(fēng)及其急性發(fā)作的管理是具有挑戰(zhàn)性的。

非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，研究表明無論腎功能正?；蚴軗p的痛風(fēng)患者非布司他均有降低SUA 的作用和可靠的安全性[17，18]。已有研究表明[19-22]，在CKD 合并高尿酸血癥患者中，長(zhǎng)期使用非布司他可能比別嘌醇能更有效的降低SUA 水平，延緩腎功能進(jìn)展及降低CKD 人群的透析風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明，給予SUA 水平＜540 μmol/L 或Ccr≤110 ml/（min·1.73 m2）的痛風(fēng)患者低劑量的非布司他（20 mg/d）即可能達(dá)到目標(biāo)尿酸水平[23]。本研究中，試驗(yàn)組SUA 降至目標(biāo)水平有所延遲，但到第12 周，SUA 達(dá)到或低于360 μmol/L 的患者比例與對(duì)照組相當(dāng)，說明通過逐步增加非司他劑量可有效預(yù)防和減少痛風(fēng)急性發(fā)作，與秋水仙堿相比效果相當(dāng)。另有研究顯示[24]，與固定的非布司他劑量（40 mg/d）相比，逐步增加非布司他劑量可有效的預(yù)防和減少痛風(fēng)急性發(fā)作，與低劑量秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的效果接近，因此，對(duì)于有長(zhǎng)期應(yīng)用秋水仙堿有禁忌或顧慮時(shí)（如CKD 患者），逐步增加非布司他的劑量可作為一種有效減少痛風(fēng)急性發(fā)作且安全有效的降尿酸方案。然而，本研究主要是在eGFR 正常的人群中進(jìn)行的，具體應(yīng)用到CKD 患者中療效如何還需進(jìn)一步的驗(yàn)證，在未來的工作中課題組將致力于該方案在CKD 患者中療效評(píng)估。

綜上所述，逐步遞增降尿酸藥物非布司他的劑量可在一定程度上預(yù)防和降低痛風(fēng)急性發(fā)作，與低劑量秋水仙堿的效果相當(dāng)。對(duì)于有秋水仙堿服用禁忌或安全性顧慮時(shí)，逐步遞增非布司他劑量可以作為減少痛風(fēng)發(fā)作的一種選擇。