單純枸櫞酸鈉與肝素在成人血液透析長期導(dǎo)管封管效果比較的Meta 分析

黃 娟，龔放華，馬文婷，熊子欣，廖佳星

（湖南省人民醫(yī)院血液凈化二部，湖南 長沙 410005）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）自1990 年起就已被列入全球非傳染性疾病負(fù)擔(dān)研究中。目前，其全球患病率高達(dá)8%～16%，而我國CKD患者約高達(dá)1.195 億，其中每年至少有240 萬人死亡[1]。有研究顯示[2]，到2040 年，CKD 將位列全球5大死亡原因之一。大部分CKD 的終末階段是終末期腎臟病（ESRD），而ESRD 最主要的治療方式為血液透析（HD）。研究顯示[3]，我國HD 病人數(shù)已位居全球第2，高達(dá)44.7 萬余人，預(yù)計(jì)2025-2030 年，HD 患者將超過百萬。良好的血管通路是保證HD 有效進(jìn)行的重要前提。由于腎源稀缺、費(fèi)用昂貴、排異反應(yīng)、自身血管條件限制等諸多因素，帶隧道和滌綸套導(dǎo)管（tunneled-cuffed catheters，TCCs）已成為HD 患者使用的重要血管通路。有調(diào)查結(jié)果顯示，比利時和加拿大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中有1/2 以上導(dǎo)管使用率高于40%，且其使用率隨著年齡增長而大大增加。但另有相關(guān)研究證實(shí)，CVC 的感染風(fēng)險、住院率及其死亡率均較動靜脈內(nèi)瘺都要高[4]。因此，為了維持TCC 的通暢，預(yù)防感染、減少出血及血栓形成等一系列并發(fā)癥，采用安全有效的抗凝劑顯得尤為關(guān)鍵。然而，國內(nèi)外相關(guān)研究對于封管液的選擇仍存在爭議。枸櫞酸鈉與肝素為目前最常見的兩種封管液，但肝素會引起如過敏、肝素誘導(dǎo)性血小板減少綜合征（HIT）、出血等相關(guān)并發(fā)癥。枸櫞酸通過絡(luò)合血清鈣離子發(fā)揮局部抗凝作用。有研究證實(shí)[5]，中等濃度以上的枸櫞酸具有抗菌作用。本研究通過Meta 分析的方法比較單純枸櫞酸鈉封和肝素封管在成人血液透析長期導(dǎo)管中的應(yīng)用效果，以期為臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2 名成員單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索英文數(shù)據(jù)庫有PubMed、CINAHL、The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫有知網(wǎng)、萬方、維普；手工檢索American Joumal of Kidney Disease Home和《中華腎臟病雜志》。檢索時間從建庫到2021 年8 月12 日。英文檢索詞：“citrate”or“heparin”or“l(fā)ock or filling solution”or“hemodialysis”or“ blood purification”or“dialysis”or “renal replacement therapy” or“catheter”。中文檢索詞：“枸櫞酸”或“檸檬酸”或“肝素”“封管”“透析”或“血液凈化”或“腎臟替代治療”“導(dǎo)管”。以PubMed 檢索為例：“citrate”O(jiān)R“heparin” AND “l(fā)ock or filling solution” AND“（Hemodialysis OR blood purification OR dialysis OR renal replacement therapy）”AND“catheter”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：使用TCCs 為血液透析長期血管通路的成年患者（年齡≥18 歲）；②文獻(xiàn)類型：公開發(fā)表的RCT，語言僅限中英文；③干預(yù)措施：干預(yù)組采用單純枸櫞酸鈉封管，對照組采用單純肝素封管；④結(jié)局指標(biāo)至少含以下一項(xiàng)：?主要結(jié)局指標(biāo)包括導(dǎo)管相關(guān)性感染、出血發(fā)生率、凝血功能（APTT）；?次要結(jié)局指標(biāo)包括溶栓治療次數(shù)、因?qū)Ч芄δ苷系K所致拔管、導(dǎo)管相關(guān)性住院、全因死亡率、成本效益分析。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有凝血功能障礙和高危出血傾向的患者；②肝素或枸櫞酸封管液混合其他藥物；③臨時導(dǎo)管；④體外實(shí)驗(yàn)研究；⑤資料或數(shù)據(jù)不完整。

1.3 數(shù)據(jù)提取與評價 由2 名研究者單獨(dú)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Cochrane Handbook5.1.0風(fēng)險偏倚評估工具[6]。若評價結(jié)果不一致，由第3 名研究者再進(jìn)行質(zhì)量評價，經(jīng)過討論最后達(dá)成一致。從以下6 個方面進(jìn)行質(zhì)量評價：①是否采用隨機(jī)；②是否采用分配隱藏；③是否采用“三盲”（受試者、研究者、結(jié)局測評者）；④最后結(jié)局資料是否完整；⑤結(jié)局指標(biāo)是否存在選擇性報(bào)告；⑥是否存在其他偏倚。評價原則：“是”-低偏倚風(fēng)險；“不清楚”-無法判斷；“否”-高偏倚風(fēng)險。質(zhì)量評價等級分為A、B、C 級，若滿足以上6 個條件者為A 級，表示低偏倚風(fēng)險；部分滿足為B 級，表示中度偏倚風(fēng)險；完全不滿足為C級，表示高偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行分析，二分類變量通過以下兩個效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，即相對危險度（relative risk，RR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。連續(xù)型變量通過標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和95%CI進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析應(yīng)用Q檢驗(yàn)，假如P＞0.1，I2＜50%，則通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；假如P＜0.1，I2＞50%，說明研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性，則通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。同時根據(jù)資料特點(diǎn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，通過亞組分析或敏感性分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選具體流程及納入文獻(xiàn)基本情況 初檢總計(jì)1573 篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)682 篇，剩余文獻(xiàn)891 篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，初步納入48 篇文獻(xiàn)。最后閱讀全文，剔除年代久遠(yuǎn)，質(zhì)量低下及非RCT文獻(xiàn)，最終納入11 篇文獻(xiàn)（中文7 篇，英文4 篇），如圖1，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 主要指標(biāo)分析結(jié)果

2.2.1 導(dǎo)管相關(guān)性感染 共有11 項(xiàng)研究比較了兩組導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率，分別以不同的統(tǒng)計(jì)單位進(jìn)行亞組分析見圖2。5 項(xiàng)研究以病人數(shù)為統(tǒng)計(jì)單位[8，9，13，16，17]進(jìn)行比較，異質(zhì)性分析顯示χ2=3.63，P=0.46，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.64，95%CI（0.38，1.06），P=0.09]。以透析次數(shù)為統(tǒng)計(jì)單位的共有4 項(xiàng)研究[10-12，15]，對其進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示χ2=3.83，P=0.28，I2=22%，采用固定效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.49，95%CI（1.00，2.21），P=0.05]。以導(dǎo)管留置天數(shù)為統(tǒng)計(jì)單位的共有2 項(xiàng)研究[7，14]，對其進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示χ2=0.74，P=0.39，I2=0，使用固定效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI（0.84，2.01），P=0.25]。采用敏感性分析來驗(yàn)證異質(zhì)性來源和合并效應(yīng)量的穩(wěn)定性，剔除Luiz MV 等[13]和王方利[11]兩項(xiàng)研究后，其合并效應(yīng)量與原Meta 分析結(jié)果相似，I2值變化不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表示合并效應(yīng)量結(jié)果可靠，結(jié)果的異質(zhì)性也并不是由某一項(xiàng)研究導(dǎo)致，還需要大量高質(zhì)量RCT 研究來證實(shí)。且漏斗圖顯示納入研究無明顯發(fā)表偏倚，見圖3。

圖2 導(dǎo)管相關(guān)性感染比較的Meta 分析

圖3 導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.2.2 出血發(fā)生率 共有6 項(xiàng)研究[7，8，12，15-17]比較了兩組出血發(fā)生率，χ2=1.88，P=0.76，I2=0，使用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0.22，95%CI（0.11，0.45），P＜0.0001]。即枸櫞酸封管液對比肝素封管液可以降低出血發(fā)生率。進(jìn)一步采用敏感性分析得出，在剔除Power A 等[7]和冉玉力等[8]兩項(xiàng)研究后，I2=0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0.27，95%CI（0.13，0.57），P=0.0006]，見圖4。

圖4 出血發(fā)生率比較的Meta 分析

2.2.3 凝血功能（活化部分凝血酶原時間APTT）共有6 項(xiàng)研究[8，10-12，15，16]比較了兩組APTT。Meta 分析顯示，肝素組較枸櫞酸組APTT 延長了2.06 h，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-2.06，95%CI（-3.12，-0.99），P=0.0001]。進(jìn)一步采用敏感性分析得出，剔出王明波等[12]研究后，I2=93%，[RR=-1.77，95%CI（-2.86，-0.68），P=0.001]，見圖5。

圖5 凝血功能比較的Meta 分析

2.3 次要指標(biāo)分析結(jié)果

2.3.1 導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥 兩組溶栓治療次數(shù)依照不同的統(tǒng)計(jì)單位進(jìn)行亞組分析（透析次數(shù)[7，10，11]和病人數(shù)[8，9]），Meta 分析結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI（0.41，2.14），P=0.89]和 [RR=1.02，95%CI（0.80，1.31），P=0.85]；導(dǎo)管功能障礙所致拔管[8，9，12]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.03，95%CI（0.11，9.54），P=0.98]；導(dǎo)管相關(guān)性住院率[7，9]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.78，95%CI（0.48，1.28），P=0.32]；全因死亡率[7，14]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（0.75，2.56），P=0.3]。

表2 次要結(jié)局指標(biāo)Meta 分析結(jié)果

2.3.2 成本效益分析 曹正江等[10]對成本效益進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明枸櫞酸組平均治療費(fèi)用較肝素組低（0.55 元/次vs22 元/次），費(fèi)用下降達(dá)97.5%，這與金艷鴻等[18]的研究結(jié)果相似。此外，枸櫞酸組較肝素組可縮短護(hù)理工時，減少護(hù)理工作量，降低護(hù)理差錯率，更有利于確?；颊甙踩?。

3 討論

該Meta 分析最終結(jié)果顯示，兩組導(dǎo)管相關(guān)性感染的比較以病人數(shù)、透析次數(shù)、導(dǎo)管留置天數(shù)3 方面為亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與王瓊才等[19]研究結(jié)果一致，但與汪晶等[15]及韋耀糅[17]研究結(jié)果不一致。分析原因可能與上述兩項(xiàng)研究在導(dǎo)管相關(guān)性感染指標(biāo)僅對透析次數(shù)或病人數(shù)方面進(jìn)行分析，未進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，從而影響結(jié)果的可靠性有關(guān)。但Correa Barcellos F 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸可降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率，其作用機(jī)制是通過阻止微生物膜形成而抑制細(xì)菌的生長，同時指出枸櫞酸鈉濃度大于30%時，其抗菌活性更強(qiáng)。因此采用中等濃度以上的枸櫞酸鈉封管，并注意規(guī)范護(hù)理操作，可能有助于預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染。另外有相關(guān)報(bào)道[20]指出，枸櫞酸可能引起低鈣，而導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)不同程度的口唇面麻，但在推注葡萄糖酸鈣后癥狀緩解。因此，在使用枸櫞酸鈉封管時，應(yīng)及時監(jiān)測與補(bǔ)充鈣離子，警惕不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，單純枸櫞酸鈉與肝素封管液相比可降低出血風(fēng)險，主要可能與其作用機(jī)制有關(guān)，枸櫞酸鈉通過與血液中鈣離子結(jié)合，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶而達(dá)到抗凝的目的，而可溶性枸櫞酸鈣回輸體內(nèi)后又通過肝腎骨骼肌三羧酸循環(huán)代謝成碳酸氫根離子，減少體內(nèi)蓄積，避免引發(fā)出血。枸櫞酸鈉抗凝核心為體外抗凝，體內(nèi)正常。而肝素主要通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的活性，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而產(chǎn)生抗凝。封管液存在管尖滲漏現(xiàn)象會引起較長時間內(nèi)凝血功能異常，加之ESRD 患者代謝能力下降，導(dǎo)致肝素半衰期顯著延長，增加潛在出血風(fēng)險。另有研究證實(shí)[21]，從健康人到腎功能不全患者肝素的半衰期從37 min 延長到60～90 min。且肝素會引起HIT，影響體內(nèi)凝血功能，活化部分凝血酶原時間APTT 顯著延長，增加了患者的出血風(fēng)險，且有研究顯示肝素鹽水封管是造成患者出血的獨(dú)立危險因素之一[22]。因此選用封管液時，需考慮安全性及個體差異，尤其對于凝血功能異常及高危出血傾向的患者，建議使用枸櫞酸鈉封管更安全。

本研究的局限性：①納入研究數(shù)量偏少，質(zhì)量欠佳（大部分為B 級），未完全遵循盲法和分配隱藏，部分研究樣本量小，也未說明是否有研究對象中途退出，以及對結(jié)果采用意向性分析，均可能造成實(shí)施或測量偏倚；②僅納入中英文文獻(xiàn)，未納入其他語種的報(bào)道；③雖進(jìn)行了亞組分析，但尚缺少對枸櫞酸鈉與肝素濃度、置管位置等方面進(jìn)行亞組分析，可能會產(chǎn)生異質(zhì)性。因此需要更多更高質(zhì)量的RCT 研究（大樣本、多中心）進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，成人血液透析長期導(dǎo)管封管中，枸櫞酸鈉封管相比于肝素可以降低出血發(fā)生率，減少對凝血功能的影響，降低成本效益。因此更安全、經(jīng)濟(jì)，值得臨床應(yīng)用。而在導(dǎo)管相關(guān)性感染、溶栓治療次數(shù)、導(dǎo)管功能障礙所致拔管、導(dǎo)管相關(guān)性住院率、全因死亡率等相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生情況相似。