基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗腫瘤中成藥注射劑對比性綜合評價研究*

唐顯帥，張明珠，鄭 磊，楊 靜

（山東省立第三醫(yī)院，山東 濟南 250031）

2021年7月，國家衛(wèi)生健康委員會組織制定《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版·試行）》[1]提出從安全性、有效性、經(jīng)濟性等多維度開展科學(xué)規(guī)范的藥品臨床綜合評價的管理要求，以更好地服務(wù)國家藥物政策決策需求，助力提高藥事服務(wù)質(zhì)量，保障臨床基本用藥的供應(yīng)與規(guī)范使用，控制不合理藥品費用支出，更高質(zhì)量滿足人民群眾用藥需求。但是目前對于綜合評價的具體實施方法和標(biāo)準(zhǔn)尚沒有形成統(tǒng)一的共識?？鼓[瘤中成藥制劑臨床應(yīng)用廣泛，經(jīng)常被用來比較和研究，其中復(fù)方苦參注射液（以下簡稱復(fù)方苦參）、康艾注射液（以下簡稱康艾）、艾迪注射液（以下簡稱艾迪）、康萊特注射液（以下簡稱康萊特）、鴉膽子油乳注射液（以下簡稱鴉膽子油乳）是臨床常用的抗腫瘤中成藥注射劑。本研究選取上述5種藥品作為研究對象，探討建立藥品快速評價的方法，并對5種藥品進行比較分析，旨在為藥品臨床綜合評價和臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索從建庫起至2021年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、美康MCDEX合理用藥信息支持系統(tǒng)上涉及“復(fù)方苦參注射液、康艾注射液、艾迪注射液、康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液”的相關(guān)文獻(xiàn)及資料。

1.2 基本評價原則的制定 參考《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》[2]、《江蘇省醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)藥品遴選與臨床應(yīng)用評價指標(biāo)體系》（試行）[3]，由藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、護理、醫(yī)保、經(jīng)濟學(xué)等方面的專家組成評價工作小組，采取專家會議法，按照循證醫(yī)學(xué)方法，綜合采取衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)合客觀評價分析（SOJA），運用多屬性評分工具，討論制定包含藥品有效性、安全性、經(jīng)濟性及其他屬性四方面的藥品基本評價原則和方法，評價的維度及權(quán)重由專家組通過德爾菲法（Delphi）、SOJA法評價標(biāo)準(zhǔn)，并綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定最終分值和評價結(jié)果。

1.3 藥物有效性評價 檢索“1.1”數(shù)據(jù)庫中的循證指南和專家共識、基于隨機對照試驗（RCTs）的系統(tǒng)評價/Meta分析、高質(zhì)量的RCTs（改良的Jadad評分量表≥4分），其中文獻(xiàn)權(quán)威性遵循：診療規(guī)范>臨床指南、有隨機對照試驗Meta分析、高質(zhì)量的RCTs>專家共識。將推薦強度分為“強推薦”和“弱推薦”2個等級，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)將證據(jù)分為4個層級：A級證據(jù)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析/系統(tǒng)綜述、大型多中心隨機對照臨床研究；B級證據(jù)，一般質(zhì)量的Meta分析、小型單中心隨機對照臨床研究、病例-對照研究以及隊列研究；C級證據(jù)，無對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點；D其他證據(jù)。提取對于復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的推薦和相關(guān)對比研究結(jié)論，并進行描述性評價和分析。

有效性總分為20分，重點考察待遴選藥品的臨床使用效果，考察其在診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等相關(guān)權(quán)威專業(yè)資料中給出的推薦級別及臨床科室使用的實際治療效果，其評估細(xì)則見表1。

表1 藥品有效性評估細(xì)則

1.4 藥物安全性評價 檢索“1.1”數(shù)據(jù)庫，提取關(guān)于復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特安全性資料和數(shù)據(jù)：（1）上市前藥品安全性（藥品說明書內(nèi)容）包括藥品不良反應(yīng)（ADR）、禁忌證、注意事項等；（2）上市后藥品安全性（不良事件及ADR），安全性再評價報告；（3）官方通報信息（如美國食品藥品監(jiān)督管理局及國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站發(fā)布的信息），包括撤市、警告及修改說明書等。

安全性總分為10分，重點考察待遴選藥品在臨床應(yīng)用的安全屬性，主要評價被評估藥品是否有顯著、特殊、不可逆、不可預(yù)防的重大不良反應(yīng)等，其評估細(xì)則見表2。

表2 藥品安全性評估細(xì)則

1.5 藥物經(jīng)濟性評價 經(jīng)濟性主要評價待遴選藥品的單價，以及全程藥費與同類藥品相比是否具有優(yōu)勢。藥品價格以山東省醫(yī)療機構(gòu)藥品交易采購平臺掛網(wǎng)最低價計算，根據(jù)藥品說明書推薦劑量計算比較每種藥物的日均費用和每療程費用。經(jīng)濟性的總分為15分，其評估細(xì)則見表3。

表3 藥品經(jīng)濟性評估細(xì)則

1.6 其他屬性 根據(jù)《國家基本藥物目錄（2018年版）》、《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》（簡稱《國家醫(yī)保目錄》）、山東省/濟南市級（省級/市級）醫(yī)療保險增補目錄，評價藥品入選上述目錄的情況、有無限制條件等，其評估細(xì)則見表4。

表4 藥品其他屬性評估細(xì)則

2 結(jié)果

2.1 藥物有效性評價 未檢索到關(guān)于復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的高質(zhì)量RCTs。其診療規(guī)范/方案、指南、專家共識推薦見表5，循證證據(jù)資料見表6。根據(jù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果，共有5篇Meta分析比較了復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的臨床療效，納入研究的質(zhì)量均為中級。

表5 復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特診療規(guī)范/方案、指南、專家共識推薦

表6 納入系統(tǒng)評價/Meta 分析的評價情況

2.2 藥物安全性評價 5種抗腫瘤中成藥注射劑說明書“警告”項中均說明“本品可能發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)”，對中藥注射劑或其所含成分過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用；而且5種抗腫瘤中成藥注射劑大多含苦寒藥物。除康艾外，其他4種均屬孕婦禁用（見表7）。故其安全性評估項得分均為4。

表7 復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特安全性的比較

2.3 藥物經(jīng)濟性評價 復(fù)方苦參說明書示全身用藥總量200 mL為一個療程，康萊特說明書示21 d為1療程，艾迪說明書示單獨使用30 d為1療程，康艾說明書示30 d為1療程，鴉膽子油乳說明書均未說明療程，本研究根據(jù)專家討論意見按30 d 1療程計算，其經(jīng)濟性的評估內(nèi)容見表8。

表8 復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特經(jīng)濟學(xué)情況

2.4 藥物其他屬性評價 由于5種抗腫瘤中成藥注射劑都不屬于國家基本藥物，均為醫(yī)保乙類支付限制條件，故該項評分均為8。（見表9）

表9 復(fù)方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特其他屬性情況

2.5 總分 按上述4個方面進行評估后，5種抗腫瘤中成藥注射劑總分值見表10。

表10 藥品總分值

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，惡性腫瘤的病因病機主要是氣、血、痰、瘀、毒、虛，即氣血虛衰、氣滯血瘀、痰凝濕聚、熱毒內(nèi)蘊、臟腑失調(diào)、經(jīng)絡(luò)瘀阻，應(yīng)分別采用理氣行滯、清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)、扶正固本等方法治療[34]。應(yīng)根據(jù)惡性腫瘤的病因病機，結(jié)合腫瘤的發(fā)展時期進行辨證施治：腫瘤發(fā)病早期，患者正氣未虛，腫瘤尚小，宜攻邪抗癌為主，體弱者，適當(dāng)加扶正補虛中藥；發(fā)展至中期，患者正氣尚可，腫瘤增大，可采用攻補兼施之法；發(fā)展至晚期，患者正氣虛衰，腫瘤進一步增大，宜扶正為主，兼以抗癌[35]。5種抗腫瘤中成藥注射劑說明書功能主治、適應(yīng)證較為類似，臨床上常常較難選擇，本研究采取循證醫(yī)學(xué)方法，對臨床最關(guān)注的有效性、安全性、經(jīng)濟性及其他屬性4個方面進行了比較評價和分析。

按中醫(yī)辨證理論5種藥品大致可分為：祛邪型抗腫瘤藥物，鴉膽子油乳、復(fù)方苦參，以攻邪抑瘤為主；扶正型抗腫瘤藥物，康艾，以提高機體免疫力為主；扶正祛邪兼顧型抗腫瘤藥物，艾迪、康萊特，以攻補兼施為主。藥理研究表明：鴉膽子油乳具有廣泛的抗癌作用，能抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移以及增強化療效果[36-37]；復(fù)方苦參抗腫瘤作用機制有抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)機體免疫力、減少腫瘤新生血管生成、緩解疼痛等[38]；康艾作用機制包括改善免疫功能、抑制腫瘤血管生成以及抑制腫瘤細(xì)胞增殖等[39]；艾迪作用機制可能有直接的細(xì)胞毒作用、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生長、降低化療藥物治療的毒副作用及提高骨髓免疫調(diào)節(jié)功能[40]；康萊特能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，抑制腫瘤新生血管生成，提高機體免疫功能，減輕放療、化療不良反應(yīng)，以及改善患者的生存質(zhì)量[14]。本研究結(jié)果顯示，依據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在治療胃癌時，復(fù)方苦參提高治療有效率最優(yōu)，康萊特改善生活質(zhì)量最好，康萊特降低不良反應(yīng)發(fā)生率最顯著。在治療惡性胸腔積液時，康萊特有效率最佳，康艾改善生活質(zhì)量最優(yōu)，康萊特發(fā)生惡心嘔吐不良反應(yīng)的概率最低，康萊特改善白細(xì)胞減少方面最好。在治療非小細(xì)胞肺癌時，康艾提高化療近期療效最佳[26]，艾迪、康萊特較其他中藥注射液提高治療有效率更明顯[27]，鴉膽子油乳提高總有效率效果最優(yōu)[28]；康艾相對其他中藥注射液在改善生活質(zhì)量方面更有優(yōu)勢[26-27]，而康萊特效果最佳[28]；復(fù)方苦參較其他中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率更低[26-27]，艾迪緩解皮膚不良反應(yīng)效果最顯著[28]。總體而言，有效性方面5種抗腫瘤中成藥注射劑各有優(yōu)勢。由于納入的系統(tǒng)評價/Meta分析研究質(zhì)量偏低，沒有高等級RCTs的支撐，仍需結(jié)合中醫(yī)辨證論治，進一步開展更大規(guī)模的前瞻性研究。

從安全性角度來看，復(fù)方苦參的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、全身性損害為主；康特萊主要不良反應(yīng)為惡心和靜脈炎；康艾主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、水腫、寒顫；而艾迪、鴉膽子油乳的不良反應(yīng)可累及多個系統(tǒng)器官。5種抗腫瘤中成藥注射劑不良反應(yīng)均包括過敏性休克，主要集中發(fā)生在用藥30～60min，這與其它中成藥注射液的特征相似。作為中成藥注射劑，5種藥物都嚴(yán)禁混合配伍，用藥前后應(yīng)注意沖管，與其他藥物保持一定的時間間隔，避免發(fā)生渾濁沉淀、變色等配伍變化[41]。

從經(jīng)濟性及其他屬性角度看，5種藥物均不屬于《國家基本藥物目錄》中藥物，均為醫(yī)保乙類支付限制條件，其中復(fù)方苦參的經(jīng)濟性得分最高，單價、日均費用、單療程費用最低，其次為鴉膽子油乳、艾迪、康艾、康萊特。綜合上述4個方面進行評估后，復(fù)方苦參賦分最高。

4 結(jié) 論

臨床常用的復(fù)方苦參、康艾、艾迪、康萊特、鴉膽子油乳在提高抗腫瘤治療有效率、改善生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等方面各有優(yōu)勢。安全性上5種中成藥注射劑成分復(fù)雜，易導(dǎo)致過敏等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)注意用藥初期和特殊人群的監(jiān)護，根據(jù)病情、體征狀況調(diào)整劑量、滴速等，從而保證用藥合理性和安全性。復(fù)方苦參賦分最高?？鼓[瘤中成藥注射液應(yīng)遵循中醫(yī)辨證用藥或辨病辨證結(jié)合用藥原則，謹(jǐn)慎選用，保證用藥的規(guī)范合理。