尤文肉瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移致高鈣血癥微鈣化骨顯像一例

高峰 王 明華 謝莉

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，貴陽 550004

1 患者資料

患者女性，11 歲9 個月，因“間斷鼻出血伴頭痛1 月余”就診于外院，外院CT 檢查結(jié)果提示：左側(cè)咽隱窩占位；胸腰椎、胸骨、肱骨頭多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，診斷為“鼻咽部占位伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移”?；颊咧临F州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診，胸腰椎及盆腔CT、胸腰椎及骨盆MRI 平掃提示：胸骨、胸椎、腰骶椎及雙側(cè)髂骨多發(fā)轉(zhuǎn)移（圖1）。胸部CT 檢查結(jié)果：雙肺多發(fā)炎性改變，胸廓各組成骨多處骨質(zhì)破壞（圖2）。99Tcm-MDP （核醫(yī)學(xué)科自制，鉬-锝發(fā)生器由北京原子高科股份有限公司提供，注射用亞錫MDP 由北京師宏藥物研制中心生產(chǎn)）全身SPECT（美國GE 公司Infinia）骨顯像結(jié)果（圖3）：（1）全身骨骼顯示欠清晰，軟組織本底增高，雙側(cè)四肢骨骨骺無明顯顯像劑濃聚；（2）腰椎多個椎體顯像劑分布缺損伴分布欠均勻；（3）雙側(cè)胸部及胃部彌漫性顯像劑異常濃聚，考慮高鈣血癥所致。實驗室檢查結(jié)果（括號內(nèi)為正常參考值）：甲狀旁腺素9.93↓（15.00～65.00 ） ng/L，血鈣4.38↑（2.11～2.52） mmol/L，血磷2.17↑（0.85～1.51） mmol/L?；颊咦≡浩陂g伴呼吸困難且呼吸頻率淺快、低氧血癥等重度通氣障礙癥狀。行內(nèi)窺鏡鼻咽部穿刺活檢，組織病理學(xué)檢查結(jié)果：送檢雙側(cè)咽隱窩組織呈慢性炎癥改變伴黏膜下層淋巴組織增生及淋巴濾泡形成。后給予患者抑制骨破壞、利尿、降鈣等對癥治療，再次行腰骶椎病灶穿刺活檢，組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示：“骶骨病灶組織”送診血凝塊內(nèi)見少許纖維組織，內(nèi)見小細(xì)胞性惡性腫瘤浸潤，結(jié)合蘇木精-伊紅染色及免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果支持為尤文肉瘤（Ewing 肉瘤）。免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果：腫瘤細(xì)胞呈CD1a（-）、CD3（-）、CD79a（-）、CD99（+）、CK（-）、佛氏白血病病癥整合蛋白1（FLi-1，+）、細(xì)胞增殖核抗原Ki-67[+（60%～70%）]、髓過氧化物酶（MPO，個別+）、S-100（-）、TdT（-）、波形蛋白（vimentin，+）、肌特異性肌動蛋白（SMA，-）。修正診斷結(jié)果：（1）骶骨尤文肉瘤并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（圖1A）；（2）癌性疼痛；（3）高鈣危象，后轉(zhuǎn)入骨科治療。

圖1 尤文肉瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者（女性，11 歲9 個月）骨盆、胸腰椎的CT、MRI 檢查圖 A 為骨盆CT 骨窗，示雙側(cè)髂骨及骶骨多發(fā)骨質(zhì)破壞；B 為腰椎CT 骨窗，示L1 椎體骨質(zhì)破壞；C 為腰椎矢狀位骨窗，示腰椎及骶骨多發(fā)骨質(zhì)破壞；D 為胸椎矢狀位MRI，示胸椎及部分腰椎多發(fā)長T2 信號；E 為腰椎橫斷位MRI，示L1 椎體多發(fā)長T2 信號。CT 為計算機體層攝影術(shù)；MRI 為磁共振成像Figure1 CT and MRI of pelvis, thoracolumbar spine in a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma (female, 11 years old and 9 months old)

圖2 尤文肉瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者（女性，11 歲9 個月）胸部CT 檢查圖 A 為肺窗；B 為縱膈窗，示雙肺多發(fā)斑片狀影，雙側(cè)胸腔少量積液；C 為骨窗，示胸骨、肋骨及胸椎多處骨質(zhì)破壞。CT 為計算機體層攝影術(shù)Figure2 Chest CT of a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma (female, 11 years old and 9 months old)

圖3 尤文肉瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者（女性，11 歲9 個月）99Tcm-MDP全身骨SPECT 顯像圖 A 為圖像亮度調(diào)亮些；B 為圖像亮度調(diào)暗些，示全片骨顯示欠清晰，均攝取減低，軟組織本底增高，雙側(cè)四肢骨骨骺無明顯顯像劑濃聚；雙側(cè)胸部及胃部（正面黑色箭頭所示）呈彌漫性顯像劑異常濃聚；腰椎多個椎體（背面黑色箭頭所示）顯像劑分布缺損伴顯像劑分布欠均勻。MDP 為亞甲基二膦酸鹽；SPECT 為單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)Figure3 99Tcm-MDP SPECT imaging of whole body bone in a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma(female, 11 years and 9 months old)

2 討論

通常尤文肉瘤并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的診斷明確，典型的尤文肉瘤骨轉(zhuǎn)移骨顯像顯示骨及軟組織內(nèi)腫瘤均有顯像劑濃聚，比成骨肉瘤更趨均勻性分布。而本例尤文肉瘤患者99Tcm-MDP 全身骨顯像表現(xiàn)卻較特殊，其表現(xiàn)為全身骨顯像欠清晰，軟組織本底增高，雙肺及胃部呈彌漫性顯像劑攝取，相應(yīng)的CT、MRI 表現(xiàn)的多發(fā)骨破壞區(qū)僅表現(xiàn)為顯像劑分布缺損或表現(xiàn)為顯像劑分布欠均勻；且青少年本應(yīng)表現(xiàn)的四肢關(guān)節(jié)骨骺對稱性濃聚，而本病例卻未見明顯顯像劑濃聚。

追蹤本例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)患者有明顯的血鈣水平升高（4.38 mmol/L），甚至高于高鈣危像的診斷界值3.75 mmol/L，但甲狀旁腺激素水平卻表現(xiàn)為降低，血磷水平升高，排除了甲狀旁腺疾病所致的高鈣血癥。此高鈣血癥病因考慮與尤文肉瘤致多發(fā)骨轉(zhuǎn)移相關(guān)，這與文獻報道的惡性腫瘤伴高鈣血癥的情況相似[1]，其可能原因：腫瘤轉(zhuǎn)移致骨組織分泌破骨細(xì)胞激活因子（OAF），OAF 刺激骨吸收，使溶酶體酶及膠原纖維釋放增加，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解和高鈣血癥。廣泛骨轉(zhuǎn)移和局部骨溶解時，由于骨釋放的鈣大于腎鈣的排泄量，導(dǎo)致血鈣水平升高，這就解釋了為什么會有約20%的惡性腫瘤會造成相關(guān)的高鈣血癥[2]；另外還與原發(fā)腫瘤釋放某些體液因子及相關(guān)產(chǎn)物介導(dǎo)的破骨細(xì)胞表達升高相關(guān)，例如肺鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrp）可引起高鈣血癥[3]。另一可能原因：某些實體腫瘤分泌促進骨吸收的生長因子，血液系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生破骨細(xì)胞激活因子等，這些因子的過度表達可刺激破骨細(xì)胞的吸收增加。這導(dǎo)致骨中的鈣含量明顯減少，大量釋放入血，即骨中的主要無機成分羥基磷灰石晶[Ca10（PO4）6（OH）2]明顯減少釋放入血，造成骨對99Tcm-MDP 示蹤劑的攝取減少，軟組織本底增高。本例患者的骨顯像表現(xiàn)為全身骨呈彌漫性攝取減少且欠清晰，軟組織本底增加，甚至未見青少年本應(yīng)該表現(xiàn)出的骨骺濃聚，這是高鈣影響骨攝取99Tcm-MDP 的典型表現(xiàn)。此外，羅亞平等[4]提出，骨外組織攝取99Tcm-MDP 增高亦可致骨骼系統(tǒng)攝取相對減少。本病例骨外組織攝取99Tcm-MDP 也可能是導(dǎo)致骨攝取顯像劑減少的原因之一。

尤文肉瘤患者99Tcm-MDP 全身骨顯像的另一表現(xiàn)為雙肺及胃部呈彌漫性顯像劑攝取，導(dǎo)致此表現(xiàn)的可能技術(shù)因素：標(biāo)記時形成顆粒，圖像表現(xiàn)為肺、肝顯影；顯像劑標(biāo)記率不高，產(chǎn)生較多的游離99Tcm，使得胃、甲狀腺和結(jié)腸顯影。而本例患者99Tcm-MDP 全身骨顯像顯示肝、甲狀腺、結(jié)腸均未見明顯顯影，且同一批標(biāo)記的99Tcm-MDP 骨顯像檢查均未見此情況，故排除上述技術(shù)性因素導(dǎo)致的可能。雙肺及胃部呈彌漫性99Tcm-MDP 顯像劑攝取，仍考慮與其明顯的高鈣血癥有關(guān)。有文獻報道，高鈣血癥的血鈣與磷酸鹽（PO43-）的乘積＞5.5 mmol/L 的患者，Ca2+將沿濃度梯度被動轉(zhuǎn)運至細(xì)胞，并與線粒體結(jié)合形成非晶體狀的羥磷灰石鈣沉積或含Mg2+的晶體狀鈣磷復(fù)合物，若其沉積于雙肺組織中，則形成肺轉(zhuǎn)移性微鈣化[5-6]。另外，血中高鈣離子可刺激胃泌素的分泌，形成高胃酸癥多發(fā)性胃、十二指腸潰瘍[7]，急性胃潰瘍及淺表性胃炎造成胃黏膜分泌或存在大量的酸性物質(zhì)，從而導(dǎo)致胃壁及周圍組織呈堿性環(huán)境，降低了鈣鹽的溶解性，造成胃壁黏膜下含鈣的磷酸鹽復(fù)合物的聚集[8]，導(dǎo)致了骨外組織的異位鈣化，異位鈣化攝取99Tcm-MDP 并在 SPECT 中顯影。新形成的鈣化灶與99Tcm-MDP 的親和能力比陳舊性鈣化灶強，生物活性更高。羅亞平等[4]指出，轉(zhuǎn)移性鈣化也會出現(xiàn)相應(yīng)部位顯像劑攝取增加，且轉(zhuǎn)移性鈣化部位更常見于肺、胃及腎臟，這與本病例也相符。雙肺及胃組織形成的微鈣化及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物的聚集，與骨組織中的羥基磷灰石依靠化學(xué)吸附和離子交換攝取99Tcm-MDP 的原理相似，所以本例患者雙肺及胃組織形成的微鈣化沉積及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物的聚集是引起99Tcm-MDP 彌漫性顯影的主要原因。尤文肉瘤患者雙肺及胃形成的微鈣化及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物可能非常微小，一般通過數(shù)字化X 線攝影、CT、MRI 等影像學(xué)檢查手段很難發(fā)現(xiàn)此類微鈣化沉積灶，而臨床癥狀伴隨重度通氣障礙，雙肺CT 僅表現(xiàn)為肺部輕度炎癥的征象也是一佐證。當(dāng)尤文肉瘤患者骨外組織出現(xiàn)彌漫轉(zhuǎn)移性微鈣化沉積及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物時，是患者預(yù)后極差的指征[9]。

對原發(fā)惡性骨腫瘤患者行骨顯像的目的在于了解原發(fā)性骨腫瘤病變的部位和范圍、是否有骨轉(zhuǎn)移并協(xié)助進行療效監(jiān)測。對于此類有明顯骨鈣減少、血鈣水平升高的患者，很難達到上述骨顯像檢查的臨床目的，而導(dǎo)致假陰性結(jié)果，這是全身骨顯像檢查的局限性。但對于惡性腫瘤患者骨外組織形成的彌漫轉(zhuǎn)移性微鈣化沉積及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物的檢出，骨顯像檢查的靈敏性明顯優(yōu)于其他相關(guān)檢查。對于這種預(yù)后差的指征的檢出，全身骨顯像有著獨有的診斷靈敏度及療效評估的優(yōu)勢，其能夠及時為臨床提供病情判斷，盡早采取積極對癥治療從而改善患者的預(yù)后。綜上所述，雖然全身骨顯像對此類惡性腫瘤伴明顯高鈣血癥患者有一定的局限性，但其能夠及時靈敏地發(fā)現(xiàn)骨外組織形成的彌漫轉(zhuǎn)移性微鈣化沉積及含鈣的磷酸鹽復(fù)合物，這種轉(zhuǎn)移性微鈣化的及時檢出有著重要的臨床意義，應(yīng)引起核醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)師的高度重視。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明高峰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取、論文的起草與最終版本修的訂；王明華負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計；謝莉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析、論文的審閱與校對