IL-33/ST2通路在心血管疾病中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

張文婧，郭文玲

可溶性致癌抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)于1989年被Tominaga[1]發(fā)現(xiàn)，可溶型ST2(sST2)基因序列與免疫球蛋白超家族成員的序列相似，之后發(fā)現(xiàn)其位于人類2號(hào)染色體長臂第1區(qū)第2條帶(2q12)上，選擇性剪接編碼4種ST2蛋白亞型[2]：跨膜受體ST2(ST2L)、可溶型ST2(sST2)、ST2V和ST2LV；ST2V和ST2LV是ST2的剪接變體，ST2V主要存在于人類腸道中[3]。2005年發(fā)現(xiàn)ST2的配體白細(xì)胞介素(IL)-33[4]，該配體又稱為IL-1F11，是IL-1細(xì)胞因子的家族成員[5]，IL-33具有細(xì)胞內(nèi)核因子和傳統(tǒng)細(xì)胞因子的雙重功能[6]。作為核因子的IL-33通過IL-33/Smad信號(hào)通路在皮膚和胰腺慢性炎癥作用下促進(jìn)癌癥發(fā)展[7]，可早期抑制纖維母細(xì)胞表型向纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)炎癥表型[8]。作為傳統(tǒng)細(xì)胞因子的IL-33與膜結(jié)合性受體ST2L特異性結(jié)合，在心肌細(xì)胞中發(fā)揮著抗重構(gòu)的作用[9]。循環(huán)中sST2螯合IL-33阻斷其與ST2L的結(jié)合，充當(dāng)誘餌受體，促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[10]?，F(xiàn)綜述IL-33/ST2通路在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死后心室重構(gòu)方面的作用及機(jī)制。

1 IL-33/ST2通路與高血壓

高血壓是一種慢性進(jìn)行性疾病，影響全球約40%的人群，高血壓患病率升高是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的主要原因之一[11]。動(dòng)脈重塑是高血壓的主要病理生理基礎(chǔ)[12]。有研究表明，與健康人群相比，高血壓病人血清sST2較高且有相對(duì)穩(wěn)定的含量，是高血壓發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[13]，可能機(jī)制是炎癥和氧化應(yīng)激刺激下，損傷的血管內(nèi)皮發(fā)生纖維化，同時(shí)分泌sST2[14]。ST2基因中有4個(gè)單核苷酸多態(tài)性與高血壓發(fā)生密切相關(guān)，其中rs3821204最重要，認(rèn)為rs3821204單核苷酸中的鳥嘌呤(G)含量>胞嘧啶(C)含量可破壞miR-202-3p的結(jié)合位點(diǎn)，阻止miR-202降解sST2，導(dǎo)致sST2濃度增加，阻斷IL-33-ST2L信號(hào)在高血壓中發(fā)揮的保護(hù)作用，進(jìn)而發(fā)生高血壓[15]。Li等[16]研究表明，血管緊張素Ⅱ刺激可過表達(dá)miR-202-3，通過下調(diào)sST2基因促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。Liu等[17]研究表明，IL-33/ST2通路參與肺血管的重塑，可能是低氧或缺氧狀態(tài)下肺內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)IL-33/ST2，激活I(lǐng)L-33/ST2通路下游相關(guān)因子(尤其是低氧誘導(dǎo)因子-1/血管內(nèi)皮生長因子信號(hào))，導(dǎo)致內(nèi)皮纖維化，發(fā)生肺血管重塑。因此，需進(jìn)一步研究明確IL-33/ST2通路在血管重塑中的作用，從而較好地預(yù)防和管理高血壓發(fā)生和進(jìn)展。

2 IL-33/ST2通路與動(dòng)脈粥樣硬化

有研究顯示，低度慢性炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化過程[18]。CANTOS臨床試驗(yàn)證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的“炎癥假說”[19]。IL-33作為一種炎性因子，在細(xì)胞受損時(shí)分泌[20]，可在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞及泡沫細(xì)胞中表達(dá)，與動(dòng)脈斑塊類型、穩(wěn)定性及炎癥呈負(fù)相關(guān)[21]。Aimo等[22]研究表明，外源性補(bǔ)充IL-33可抑制高脂飲食的載脂蛋白E-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展，可能通過IL-33與ST2L在免疫細(xì)胞表面結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化為T輔助型細(xì)胞2(Th2)，Th2可抑制巨噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體，減少斑塊形成；該研究認(rèn)為IL-33/ST2在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著保護(hù)作用。Martin等[23]研究表明，給予載脂蛋白E-/-、IL-33-/-載脂蛋白E-/-，和ST2-/-載脂蛋白E-/--小鼠高脂肪飲食10周，IL-33/ST2不影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，且動(dòng)脈粥樣硬化程度不受IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)缺陷影響。仍需較多研究證實(shí)IL-33/ST2通路在動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用。

3 IL-33/ST2通路與心肌梗死后心室重構(gòu)

Weinberg等[24]通過體外結(jié)扎小鼠左前降支誘發(fā)心肌梗死，首次證實(shí)ST2參與心肌梗死。IL-33/ST2通路在心肌梗死細(xì)胞中發(fā)揮著保護(hù)作用，sST2作為IL-33誘餌受體，可阻斷兩者結(jié)合加重心肌重構(gòu)。IL-33發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制：①細(xì)胞水平。心肌發(fā)生損傷，心肌細(xì)胞釋放IL-33結(jié)合ST2L[25]，激活先天性第2組淋巴細(xì)胞(ILC2)增殖并分泌Th2，主要是IL-13及來源于IL-2的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)水平。IL-13作為M2巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵下游介質(zhì)，交替強(qiáng)化M2巨噬細(xì)胞功能，抑制炎癥反應(yīng)，BMP-7是一種新型抗纖維變性因子，可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的心肌纖維變性，激活I(lǐng)L-33/ST2通路對(duì)抗急性心肌梗死后心室重構(gòu)[26]。②分子水平。SRY相關(guān)HMG-box(SOX7)轉(zhuǎn)錄因子和miR-128通過調(diào)節(jié)IL-33/ST2通路緩解缺血缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[27]，具體通路還需進(jìn)一步研究。

sST2促重塑作用機(jī)制：心肌損傷時(shí)，心肌平滑肌細(xì)胞內(nèi)miR-199表達(dá)上調(diào)，并與沉默調(diào)節(jié)蛋白1(Sirt-1)核苷酸序列的位點(diǎn)結(jié)合，增加轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300 RNA表達(dá)，轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300與轉(zhuǎn)錄因子Yingyang1(Yy1)結(jié)合形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，該蛋白質(zhì)復(fù)合物激活sST2轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，增加循環(huán)中sST2濃度[28]。高濃度sST2促進(jìn)核因子κB抑制蛋白(IκB)磷酸化和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)傳導(dǎo)，加重心肌梗死后心室重構(gòu)；心肌細(xì)胞未受到損傷時(shí)，Yy1處于沉默狀態(tài)，對(duì)sST2和ST2L表達(dá)均不受影響。組蛋白脫乙酰酶4(HDAC4)可阻斷sST2表達(dá)，認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄因子Yy1的阻遏物之一，可預(yù)防心臟不良重塑和進(jìn)展，可能成為心力衰竭的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)[29]。

Ghali等[30]研究表明，結(jié)扎小鼠左前降支可誘導(dǎo)心肌梗死，外源性給予IL-33在激活Th2細(xì)胞因子(如IL-13、IL-5及抗炎因子IL-10水平增加)同時(shí)，增加心肌細(xì)胞中炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞)募集和浸潤，保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血缺氧損傷同時(shí)促進(jìn)心室不良重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭發(fā)生及發(fā)展。因此，適量濃度的IL-33可能發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Bière等[31]收集163例急性心肌梗死病人血清學(xué)及心臟超聲結(jié)果，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心室重構(gòu)病人sST2水平高于未發(fā)生心室重構(gòu)病人(P=0.046)，兩組N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和收縮期壁應(yīng)力(SWS)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為sST2可作為心肌梗死后早發(fā)心室重構(gòu)的預(yù)測因子。sST2>35 ng/L時(shí)，可預(yù)測急性心肌梗死病人出現(xiàn)心肌梗死后心絞痛、心律失常、急性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死等短期并發(fā)癥[32]。Zhang等[33]納入205例非ST段抬高型心肌梗死病人，結(jié)果顯示，sST2>34.2 ng/mL[HR=10.22，95%CI(4.05，25.70)，P<0.001)]，預(yù)測1年內(nèi)心腦血管疾病發(fā)病率靈敏度為72%，特異度為84%，表明sST2是非ST段抬高型心肌梗死病人發(fā)生重要心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。sST2不僅與心室重構(gòu)有關(guān)，與炎癥和心臟生物標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP和超敏心肌肌鈣蛋白T)有關(guān)，且不受腎小球?yàn)V過率和年齡影響，在非透析慢性腎臟病病人全因死亡率和心血管事件危險(xiǎn)分層中具有重要的臨床意義[34]。因此，心血管疾病管理中，sST2作為預(yù)后標(biāo)志物，與NT-proBNP結(jié)合可指導(dǎo)心力衰竭病人的治療，并改善不良臨床預(yù)后[35]。sST2預(yù)測惡病質(zhì)狀態(tài)下的心力衰竭病人死亡率具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[36]。sST2有自身局限性，Stojkovic等[37]研究顯示，sST2不能預(yù)測冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度及再缺血事件，可能是sST2與血小板表面P選擇素表達(dá)無關(guān)。

4 小 結(jié)

雖然IL-33/ST2生物學(xué)特征已有深入了解，仍需進(jìn)一步明確IL-33/ST2通路在心血管疾病中的作用。IL-33/ST2可由不同細(xì)胞分泌，參與不同疾病。因此，有必要明確IL-33/ST2在其他系統(tǒng)中的免疫調(diào)節(jié)，保證在不干擾其他臟器功能前提下發(fā)揮最大的心臟保護(hù)作用。