美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)系列指南3：造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染和巨細(xì)胞病毒病的防治策略

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染可能是潛伏的，也可以是活動(dòng)性的。在造血干細(xì)胞 移 植（hematopoietic cell transplantation，HCT）相關(guān)的免疫抑制背景下，潛伏的CMV 可能會(huì)再激活，導(dǎo)致活動(dòng)性感染，并可迅速進(jìn)展為危及生命的CMV 病，其特征表現(xiàn)為CMV 復(fù)制導(dǎo)致的器官特異性組織損傷。本指南以常見(jiàn)問(wèn)答（frequently asked questions，F(xiàn)AQ）的形式，聚焦于CMV 臨床感染的防治，包括針對(duì)CMV DNA 血癥的預(yù)防和搶先治療（preemptive therapy，PET）。指南的最后章節(jié)則總結(jié)了尚未解決的問(wèn)題和未來(lái)的發(fā)展方向。本指南根據(jù)循證醫(yī)學(xué)級(jí)別對(duì)專家推薦意見(jiàn)進(jìn)行了分類推薦，推薦強(qiáng)度（A～E）和證據(jù)質(zhì)量分級(jí)（Ⅰ～Ⅲ級(jí)）見(jiàn)表1。

表1 推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

1 FAQ

FAQ 1 ：什么是CMV 活動(dòng)性感染，如何評(píng)估CMV活動(dòng)性感染？

移植受者CMV 感染和CMV 病的定義已經(jīng)在相關(guān)文章發(fā)表。簡(jiǎn)而言之，和所有皰疹病毒一樣，CMV 感染可能是活動(dòng)的或潛伏的。對(duì)于HCT 受者，術(shù)語(yǔ)“CMV 感染”通常被用于描述活動(dòng)性感染（病毒復(fù)制），確定方法可以通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)到CMV 核酸（DNA 或RNA）陽(yáng)性、檢測(cè)CMVpp65 抗原陽(yáng)性或培養(yǎng)陽(yáng)性。通常術(shù)語(yǔ)“CMV病毒血癥（CMV viremia）”也用來(lái)描述CMV 活動(dòng)性感染，但由于目前大多數(shù)PCR 檢測(cè)是測(cè)定CMV DNA 片段，因此，“CMV DNA 血癥”可能是一個(gè)更合適的表述。

CMV 潛伏性感染的經(jīng)典定義是有能維持復(fù)制能力的病毒基因組，而沒(méi)有活躍的病毒復(fù)制，一般可通過(guò)檢測(cè)CMV 特異性免疫球蛋白G（IgG）來(lái)評(píng)估。CMV IgG 檢測(cè)陽(yáng)性且證實(shí)曾接觸過(guò)CMV的患者即為CMV 血清學(xué)陽(yáng)性者。CMV 再激活（reactivation）指血清學(xué)陽(yáng)性受者體內(nèi)既往潛伏病毒發(fā)生的活動(dòng)性感染，需要與血清學(xué)陰性受者的初次感染相區(qū)別。

FAQ 2 ：CMV 感染的后果是什么？

在HCT 后頻繁的CMV 監(jiān)測(cè)的條件下，在此期間診斷的CMV 感染往往無(wú)明顯癥狀。但是，如果不進(jìn)行搶先治療，這類CMV 活動(dòng)性感染往往會(huì)發(fā)展為CMV 病。在沒(méi)有抗病毒措施和采用搶先治療策略之前，CMV 肺炎是CMV 病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)類型；而在搶先治療時(shí)代，CMV 相關(guān)胃腸道疾病成為CMV 病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其原因可能是，與肺炎相比，CMV DNA 血癥和胃腸道疾病之間的關(guān)聯(lián)性相對(duì)較差。此外，CMV 病還可波及其他任何器官，包括肝臟、視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

即使在搶先治療時(shí)代，沒(méi)有發(fā)生CMV 病的情況下，CMV 感染也會(huì)增加HCT 后的非復(fù)發(fā)死亡率，這提示了CMV 感染或其治療的負(fù)面間接效應(yīng)。同時(shí)，萊特莫韋的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察，CMV病無(wú)關(guān)的死亡率獲益與萊特莫韋預(yù)防沒(méi)有相關(guān)性，也證實(shí)了CMV 的負(fù)面間接效應(yīng)。未來(lái)仍需進(jìn)一步研究來(lái)明確間接效應(yīng)對(duì)HCT 后結(jié)局的影響。

CMV 再激活與血液惡性腫瘤在HCT 后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，2 個(gè)大型CIBMTR研究均未能證實(shí)其有保護(hù)作用。因此，CMV 感染對(duì)復(fù)發(fā)的任何假定的有益影響都可能被其導(dǎo)致的非復(fù)發(fā)死亡率和總死亡率的增加所否定。

FAQ 3 ：異基因HCT 后CMV 活動(dòng)性感染和CMV病的相 關(guān)危險(xiǎn)因素有哪些？

異基因HCT 后CMV 感染和CMV 病的主要危險(xiǎn)因素包括：CMV 血清學(xué)陽(yáng)性受者、急性移植物抗宿主病、使用潑尼松≥ 1 mg·kg-1·d-1（或同等劑量激素治療）、去T 細(xì)胞移植（包括阿侖單抗或ATG）、單倍體相合移植、臍帶血移植、HLA 不相合或無(wú)關(guān)供者、淋巴細(xì)胞減少、高齡、HCT 后使用環(huán)磷酰胺，CMV 感染風(fēng)險(xiǎn)可能因選擇去T 細(xì)胞移植還是T 細(xì)胞保留移植而發(fā)生變化，但仍需要更多的研究。移植前受者CMV 血清學(xué)狀態(tài)仍然是異基因HCT 后CMV 感染最重要的預(yù)測(cè)因子。所有供者和受者都應(yīng)在HCT 前常規(guī)進(jìn)行CMV 特異性IgG 檢測(cè)（A-Ⅱ）。由于母體抗體可能經(jīng)胎盤傳輸，對(duì)于小于12 月齡的患兒血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)果需要謹(jǐn)慎解釋?？赏ㄟ^(guò)PCR 檢測(cè)尿液或唾液CMV 來(lái)識(shí)別那些移植前CMV 真陽(yáng)性的患者。目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦其他免疫檢測(cè)方法來(lái)確定CMV 的潛伏感染狀態(tài)。

在美國(guó)，種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異被認(rèn)為是可影響CMV 血清陽(yáng)性率和先天性CMV 感染率的因素。另外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非白種人HCT 受者在移植后有發(fā)生更加嚴(yán)重CMV 感染（CMV pp65 抗原血癥＞10 細(xì)胞/20 萬(wàn)外周血白細(xì)胞，或CMV DNA＞1 000 拷貝/mL 血漿）的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這一發(fā)現(xiàn)的機(jī)制仍不清楚，移植相關(guān)的混雜變量可能起到了一定的作用。這些危險(xiǎn)因素與HCT 后CMV 感染間的復(fù)雜關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

FAQ 4 ：哪些非藥物策略可以預(yù)防HCT 受者CMV感染?

對(duì)于CMV 血清學(xué)陰性的HCT 受者，首選血清學(xué)陰性供者以降低經(jīng)移植物傳播的原發(fā)性CMV感染風(fēng)險(xiǎn)和非復(fù)發(fā)死亡率（A-Ⅱ）。選擇血清學(xué)陰性供者或去白細(xì)胞的血液制品可降低經(jīng)輸血傳播CMV 感染的風(fēng)險(xiǎn)（A-Ⅰ）。選擇病原體滅活血小板也可降低輸注血小板感染CMV 的風(fēng)險(xiǎn)（A-Ⅰ）。

對(duì)于血清學(xué)陰性的HCT 受者，存在原發(fā)性社區(qū)獲得性感染的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。由于CMV 可通過(guò)口咽和泌尿生殖道間歇性排出，照護(hù)者需保持良好的手衛(wèi)生習(xí)慣，尤其在更換尿布或與幼兒接觸時(shí)。除此之外，目前沒(méi)有降低原發(fā)性社區(qū)獲得性CMV感染風(fēng)險(xiǎn)的其他建議。

對(duì)于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性受者，如果選擇血清學(xué)陰性供者實(shí)施保留T 細(xì)胞移植，較選擇血清學(xué)陽(yáng)性供者，更易出現(xiàn)CMV 特異性免疫重建受損、CMV 病毒載量增加、CMV 再激活風(fēng)險(xiǎn)增加、遲發(fā)性CMV 感染及CMV 病等負(fù)面影響。選擇無(wú)關(guān)供者和清髓預(yù)處理方案的HCT 時(shí)，CMV D-/R+ 較CMV D+/R+ 總生存率更低。針對(duì)無(wú)關(guān)供者HCT 的研究表明，HLA 匹配程度和供者年齡是最重要的生存預(yù)測(cè)因素。因此，對(duì)于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性受者，如果有多個(gè)HLA 匹配度相近且年齡差在10 歲以內(nèi)的供者，可以考慮CMV 血清學(xué)陽(yáng)性供者（B-Ⅱ）。

由于缺乏益處，不推薦預(yù)防性使用靜脈注射免疫球蛋白或富含CMV-IgG 制劑（E-Ⅰ）。疫苗接種和過(guò)繼性免疫治療將在后續(xù)部分討論。

FAQ 5 ：CMV 預(yù)防和搶先治療的策略有何不同?

所有進(jìn)行異基因HCT 的移植中心都應(yīng)執(zhí)行CMV 預(yù)防和搶先治療策略，這兩種策略是互補(bǔ)而非互斥的關(guān)系（A-Ⅰ）。預(yù)防性策略指對(duì)有CMV感染風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)活動(dòng)性感染的患者進(jìn)行抗病毒治療。在感染發(fā)生前實(shí)施的預(yù)防為一級(jí)預(yù)防；在搶先治療后或CMV DNA 血癥清除后防止感染復(fù)發(fā)的治療為二級(jí)預(yù)防。

搶先治療是指常規(guī)監(jiān)測(cè)血漿或全血中CMV 病毒載量，并在病毒載量超過(guò)閾值時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。搶先治療依賴于靈敏且快速的檢測(cè)方法，以便及早開(kāi)始治療并防止疾病的發(fā)展。定量PCR（qPCR）具有靈敏度高（尤其在白細(xì)胞減少時(shí)）以及更好的定量性能，因此推薦通過(guò)qPCR 檢測(cè)病毒載量而非檢測(cè)pp65 抗原來(lái)監(jiān)測(cè)CMV 活動(dòng)性感染（A-Ⅱ）。

搶先治療一般從誘導(dǎo)治療開(kāi)始，通常持續(xù)到CMV DNA 血癥清除或病毒載量大幅下降為止（表2）。一旦誘導(dǎo)治療后病毒載量下降，即可采用“維持劑量”（表2）繼續(xù)治療DNA 血癥，同時(shí)減少毒副作用（見(jiàn)FAQ 17），具體方案會(huì)因移植中心和患者個(gè)體差異有所不同。

表2 HCT 受者CMV 感染和CMV 病的防治藥物

曾經(jīng)CMV DNA 血癥清除后防止復(fù)發(fā)的持續(xù)低劑量抗病毒治療也用“維持治療”來(lái)描述，但目前認(rèn)為使用二級(jí)預(yù)防來(lái)描述更為準(zhǔn)確，因此本指南將使用二級(jí)預(yù)防進(jìn)行表述。

由于搶先治療和CMV 病的治療策略不同(將在單獨(dú)的指南中討論)，因此，所有CMV DNA 血癥患者都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估是否存在CMV 病。我們不推薦允許CMV 再激活的預(yù)防策略，比如采用搶先治療而不是為了減少疾病復(fù)發(fā)的預(yù)防措施（E-Ⅱ）。

FAQ 6 ：推薦哪些抗病毒藥物用于CMV 感染預(yù)防或治療？

CMV 感染防治的藥物見(jiàn)表2。只有萊特莫韋和更昔洛韋被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（United States Food and Drug Administration，US-FDA）批準(zhǔn)用于HCT 受者CMV 相關(guān)適應(yīng)證。纈更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋獲批用于實(shí)體器官移植受者和獲得性免疫缺陷綜合征患者的CMV 相關(guān)適應(yīng)證。此外，上述藥物均未被批準(zhǔn)用于兒童。然而，本指南中描述的這些藥物在成人和兒童中的超適應(yīng)證使用是基于數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)和已發(fā)表數(shù)據(jù)。FAQ 12 討論了大劑量阿昔洛韋和伐昔洛韋的作用。

FAQ 7 ：對(duì)于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的成人異基因HCT受者，推薦什么藥物預(yù)防?

萊特莫韋于2017 年獲US-FDA 和歐洲藥品管 理 局（European Medicines Agency，EMA） 批準(zhǔn)，用于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性成人異基因HCT 受者的一級(jí)預(yù)防。這一適應(yīng)證的獲批基于萊特莫韋的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。建議在HCT 后28 d 內(nèi)對(duì)CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的異基因HCT 成人患者進(jìn)行萊特莫韋預(yù)防，并持續(xù)至移植后第100 天（A-Ⅰ）。

根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)并權(quán)衡成本效益等問(wèn)題，部分移植中心僅對(duì)萊特莫韋Ⅲ期臨床試驗(yàn)中定義的高危HCT 受者進(jìn)行萊特莫韋預(yù)防（見(jiàn)FAQ 12）。在萊特莫韋預(yù)防前，應(yīng)行qPCR 評(píng)估CMV DNA水平（A-Ⅱ）。如果檢測(cè)到可定量的CMV DNA血癥，應(yīng)考慮行搶先治療（FAQ 15）。嚴(yán)重肝功能損傷（Child-Pugh C 級(jí)）患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用萊特莫韋（C-Ⅲ），對(duì)于肌酐清除率＜10 mL/min 患者，目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)萊特莫韋調(diào)整劑量。

目前，萊特莫韋未被批準(zhǔn)用于18 歲以下兒童，但一項(xiàng)針對(duì)兒童HCT 受者的萊特莫韋的Ⅱb期開(kāi)放性標(biāo)簽研究（NCT03940586）正在進(jìn)行中，該研究對(duì)接受治療的患兒將按年齡進(jìn)行分層分析（12～18 歲及12 歲以下）。

FAQ 8 ：萊特莫韋預(yù)防期間，需要注意與哪些藥物間的相互作用?

萊特莫韋可增加他克莫司、西羅莫司和環(huán)孢素的血藥濃度，可降低伏立康唑的血藥濃度。與萊特莫韋聯(lián)用時(shí)，應(yīng)對(duì)上述藥物進(jìn)行治療性藥物監(jiān)測(cè)（TDM）并及時(shí)調(diào)整劑量（A-Ⅱ）。萊特莫韋對(duì)泊沙康唑和艾沙康唑的血藥濃度無(wú)顯著影響。

由于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1 和OATP1B3 介導(dǎo)的藥物相互作用，接受環(huán)孢素治療的患者，萊特莫韋的劑量減少為240 mg/d。除環(huán)孢素外，目前尚不建議在聯(lián)用其他可產(chǎn)生相互作用的藥物時(shí)，對(duì)萊特莫韋的常規(guī)劑量進(jìn)行調(diào)整（D-Ⅱ）。服用麥角生物堿的患者禁用萊特莫韋，建議同時(shí)接受他汀類藥物和環(huán)孢素的患者常規(guī)咨詢臨床藥師（A-Ⅱ）。

FAQ 9 ：在接受萊特莫韋預(yù)防時(shí)，是否需要監(jiān)測(cè)CMV 活動(dòng)性感染?

需要，目前建議在萊特莫韋預(yù)防期間常規(guī)監(jiān)測(cè)CMV 活動(dòng)性感染，并根據(jù)各移植中心設(shè)定的閾值啟動(dòng)搶先治療（見(jiàn)FAQ 15）（A-Ⅱ）。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，24 例（7.7%）患者因突破性CMV DNA 血癥而啟動(dòng)搶先治療，其中12 例（3.7%）接受了萊特莫韋預(yù)防。后續(xù)的觀察性研究顯示，對(duì)于高危和低危CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的HCT 受者，使用萊特莫韋預(yù)防后發(fā)生有臨床意義的CMV 感染率約為0～20%，但患者群體差異和搶先治療啟動(dòng)閾值差異，限制了這些研究的解釋。最新數(shù)據(jù)表明，某些情況下，萊特莫韋預(yù)防期間低水平CMV DNA血癥可能不需要中止預(yù)防和啟動(dòng)搶先治療。未來(lái)仍需更多的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)明確萊特莫韋預(yù)防期間對(duì)突破性CMV DNA 血癥的監(jiān)測(cè)和最佳治療方法。

FAQ 10 ：在移植第100 天停止萊特莫韋預(yù)防后，應(yīng)如何監(jiān)測(cè)CMV 活動(dòng)性感染?

萊特莫韋Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在停止萊特莫韋預(yù)防后（第14 周）至移植后第24 周，所有患者中約有10%、CMV 感染高風(fēng)險(xiǎn)人群中約有20%出現(xiàn)了有臨床意義的CMV 感染。因此，推薦各移植中心監(jiān)測(cè)CMV 活動(dòng)性感染至HCT 后6 個(gè)月（第180 天），必要時(shí)啟動(dòng)搶先治療（A-Ⅱ）。與CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療相比，萊特莫韋預(yù)防可能因?yàn)橐种艭MV 再激活，CMV 抗原暴露減少，從而延遲CMV 特異性細(xì)胞免疫重建。

FAQ 11 ：接受萊特莫韋預(yù)防的患者是否需使用阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋預(yù)防單純皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）?

需要，萊特莫韋對(duì)HSV 或VZV 無(wú)活性，因此需要使用其他藥物預(yù)防HSV 和VZV（A-Ⅰ）。

FAQ 12 ：若由于醫(yī)療成本、可及性、年齡或其他問(wèn)題，CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的成人異基因HCT 受者不能使用萊特莫韋進(jìn)行預(yù)防，怎么辦?

推薦通過(guò)CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療來(lái)預(yù)防CMV?。ˋ-Ⅰ）。不推薦使用纈更昔洛韋、更昔洛韋或膦甲酸等藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防（D-Ⅰ）。

HCT 后早期使用更昔洛韋進(jìn)行一級(jí)預(yù)防可有效預(yù)防CMV 感染，但并沒(méi)有產(chǎn)生明顯的生存獲益。另外有研究顯示，對(duì)于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的異基因HCT 受者，采用pp65 抗原血癥指導(dǎo)的搶先治療策略，一旦檢測(cè)抗原陽(yáng)性則啟動(dòng)更昔洛韋搶先治療并持續(xù)到移植后100 d。這種方法和更昔洛韋預(yù)防策略（從植入開(kāi)始一直用到第100 天）一樣，均能有效預(yù)防CMV 病。但考慮到骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，以及可采用高靈敏度qPCR 檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)搶先治療，目前不推薦使用纈更昔洛韋或更昔洛韋進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。同樣，HCT 后早期使用膦甲酸也可有效預(yù)防CMV 感染和CMV 病，但由于不良反應(yīng)，不推薦常規(guī)使用。

與成人不同，兒童使用更昔洛韋或膦甲酸進(jìn)行一級(jí)預(yù)防更為常見(jiàn)。對(duì)于特定兒童HCT 受者（C-Ⅲ），可以考慮使用纈更昔洛韋、更昔洛韋或膦甲酸作為一級(jí)預(yù)防，但目前無(wú)法就最佳患者群體和方案提出建議。

使用大劑量靜脈注射阿昔洛韋（腎功能正?；颊?，1 500 mg·m-2·d-1）和伐昔洛韋（腎功能正?；颊?，8 g/d）一級(jí)預(yù)防可降低CMV 活動(dòng)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低CMV 病的風(fēng)險(xiǎn)。大劑量阿昔洛韋和伐昔洛韋預(yù)防聯(lián)合CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療已用于某些高危人群，如臍帶血移植和單倍體相合HCT 受者。不建議常規(guī)使用大劑量阿昔洛韋或伐昔洛韋單藥預(yù)防CMV 感染（E-Ⅱ），若使用上述藥物進(jìn)行CMV 預(yù)防，應(yīng)始終結(jié)合CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療策略（A-Ⅰ）。

FAQ 13 ：其他異基因HCT 受者人群，應(yīng)該實(shí)施CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療策略嗎?

由于CMV 可通過(guò)移植物從供者傳播給受者，因此，所有CMV D+/R- HCT 受者都應(yīng)實(shí)施CMV監(jiān)測(cè)和搶先治療策略（A-Ⅰ）。相比之下，CMV D-/R- HCT 受者感染CMV 風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，目前尚沒(méi)有評(píng)估D-/R-移植狀態(tài)下的預(yù)防策略的隨機(jī)試驗(yàn)。一項(xiàng)單中心研究表明，對(duì)CMV D-/R- HCT 受者實(shí)施CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療策略可有效預(yù)防輸血傳播引起的CMV 病，感染發(fā)生率為3%。因此，對(duì)于D-/R- 受者，尚不清楚 CMV 監(jiān)測(cè)是否具有成本效益，但對(duì)HCT 后很可能需輸血治療的患者可以考慮進(jìn)行CMV 監(jiān)測(cè)（C-Ⅱ）。

FAQ 14 ：何時(shí)開(kāi)始監(jiān)測(cè)CMV，應(yīng)該多久監(jiān)測(cè)1 次?

從移植開(kāi)始或移植后第二周開(kāi)始，每周監(jiān)測(cè)1 次，并持續(xù)至HCT 后第100 天或更長(zhǎng)時(shí)間（見(jiàn)FAQ 20）（A-Ⅱ）。因非惡性疾病而接受HCT 的CMV 血清學(xué)陽(yáng)性患者，如果在入院前幾周使用T細(xì)胞耗竭藥物（如ATG 或阿侖單抗）預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）時(shí)，則應(yīng)從入院時(shí)便開(kāi)始監(jiān)測(cè)CMV（C-Ⅱ）。一項(xiàng)針對(duì)CMV 血清學(xué)陽(yáng)性臍帶血移植受者的研究，提到每周進(jìn)行2 次CMV 監(jiān)測(cè)，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)來(lái)支持這種策略，尤其在使用萊特莫韋進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的臍帶血移植人群。

FAQ 15 ：何時(shí)啟動(dòng)搶先治療？

目前尚無(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的統(tǒng)一的病毒載量標(biāo)準(zhǔn)作為啟動(dòng)搶先治療的閾值。該閾值可能因移植中心而異，并根據(jù)患者潛在的CMV 風(fēng)險(xiǎn)特征而各有不同?；诮诘蘑笃谂R床試驗(yàn)，可有效預(yù)防CMV病的啟動(dòng)搶先治療病毒載量閾值為：低?；颊?00～1 000 拷貝/mL（約274～909 IU/mL），高?；颊?50 拷貝/mL（約137 IU/mL）。建議每個(gè)移植中心根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)類別和中心特定數(shù)據(jù)來(lái)確定病毒載量閾值（A-Ⅱ）。病毒載量的動(dòng)態(tài)變化可以預(yù)測(cè)并指導(dǎo)啟動(dòng)搶先治療，但將該策略推薦為常規(guī)使用仍需要額外的臨床數(shù)據(jù)。

FAQ 16：搶先治療的一線藥物是什么?有什么注意事項(xiàng)?

一般建議口服纈更昔洛韋或靜脈注射更昔洛韋，而非膦甲酸作為搶先治療一線藥物（B-Ⅱ）。由于口服纈更昔洛韋更易于給藥，且與靜脈注射的更昔洛韋具有臨床等效性，因此是搶先治療的首選一線治療藥物。若存在口服障礙或口服藥物吸收障礙，如嚴(yán)重的胃腸道GVHD，則不推薦使用纈更昔洛韋（D-Ⅱ）。

中性粒細(xì)胞減少是HCT 受者使用纈更昔洛韋和更昔洛韋治療的常見(jiàn)并發(fā)癥，因此，需定期評(píng)估中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（A-Ⅲ）。同時(shí)，應(yīng)注意避免聯(lián)用霉酚酸酯、甲氧芐啶-磺胺甲唑等骨髓抑制藥物。在搶先治療期間，如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，一般不建議減少纈更昔洛韋和更昔洛韋劑量（除非符合FAQ 17 中所述的調(diào)整為維持劑量的標(biāo)準(zhǔn)）（D-Ⅲ），而是應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療或改為膦甲酸治療，直至中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

對(duì)于植入前存在CMV DNA 血癥，或植入后早期、伴血細(xì)胞減少或患者不耐受等不適合使用纈更昔洛韋或更昔洛韋的情況，推薦使用膦甲酸作為初始抗病毒藥物（A-Ⅰ）。在膦甲酸治療期間，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)水平。由于西多福韋易出現(xiàn)腎毒性且療效不確切，目前僅作為三線藥物（C-Ⅱ）。無(wú)論選擇何種藥物，都應(yīng)在搶先治療起始治療時(shí)給與誘導(dǎo)劑量（表2），并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。

FAQ 17 ：搶先治療應(yīng)該持續(xù)多久?

盡管臨床實(shí)踐中存在差異，但搶先治療誘導(dǎo)治療一般持續(xù)2 周，直至CMV DNA 血癥清除（B-Ⅱ）。若誘導(dǎo)治療1～2 周后病毒載量下降，則可以考慮過(guò)渡至維持治療（表2），并持續(xù)到CMV DNA 血癥清除（B-Ⅱ）。

FAQ 18 ：接受搶先治療時(shí)，如果病毒載量增加怎么辦?

在搶先治療誘導(dǎo)治療的14 d 以內(nèi)，常常觀察到病毒載量無(wú)明顯變化或輕度增加（≤1 log10），特別是接受全身糖皮質(zhì)激素治療的急性移植物抗宿主病患者或接受去T 細(xì)胞移植的患者。對(duì)于初治患者，耐藥的可能性很低，通常無(wú)需改變治療方案（B-Ⅱ）。難治性或耐藥性感染的診療將在另一個(gè)單獨(dú)的指南中討論。

FAQ 19 ：搶先治療結(jié)束后，患者應(yīng)如何管理?

接受過(guò)第一個(gè)療程搶先治療的HCT 受者仍存在CMV DNA 血癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可能需要再次搶先治療。因此，搶先治療結(jié)束后，推薦使用纈更昔洛韋900 mg/d（腎功能正常）或萊特莫韋(劑量同一級(jí)預(yù)防)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，或?qū)嵤〤MV 監(jiān)測(cè)和搶先治療策略（A-Ⅱ）。如果選擇實(shí)施CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療，應(yīng)根據(jù)移植中心界定的病毒載量閾值，對(duì)復(fù)發(fā)性CMV DNA 血癥患者重新啟動(dòng)搶先治療。在第1 療程搶先治療中使用的藥物仍可以用于第2 療程搶先治療（B-Ⅱ）。

FAQ 20 ：哪些患者在HCT 第100 天后，仍需要繼續(xù)給予藥物預(yù)防？

如FAQ 10 中所討論的，建議對(duì)接受萊特莫韋預(yù)防至第100 天的患者，進(jìn)行CMV 監(jiān)測(cè)到HCT后180 d。此外，建議對(duì)于移植第100 天以后存在至少以下1 個(gè)CMV 感染危險(xiǎn)因素的患者，實(shí)施CMV 監(jiān)測(cè)和搶先治療策略，或繼續(xù)使用纈更昔洛韋或萊特莫韋進(jìn)行預(yù)防（A-Ⅱ）：

①淋巴細(xì)胞減少（＜100 個(gè)/mm3）；② 移植第100 天以前出現(xiàn)的CMV 感染；③因GVHD 需要大劑量潑尼松（≥0.5 mg·kg-1·d-1）或同等劑量激素治療；④ 缺乏CMV 特異性T 細(xì)胞免疫。

基于目前的數(shù)據(jù)，對(duì)于符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者，尚無(wú)法就移植第100 天后的預(yù)防持續(xù)時(shí)間給出建議，這可能會(huì)因患者個(gè)體差異而有所不同。

FAQ 21 ：HCT 前CMV 病患者的最佳預(yù)防策略是什么?

HCT 前CMV 病很少見(jiàn)，但與HCT 后CMV病的早期復(fù)發(fā)和不良預(yù)后有關(guān)。一般應(yīng)延遲HCT以充分治療移植前CMV ?。˙-Ⅲ）。針對(duì)HCT前CMV 病患者已經(jīng)提出了積極的二級(jí)預(yù)防策略，包括HCT 后使用膦甲酸或更昔洛韋進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，或更頻繁（即每周2 次）的CMV 監(jiān)測(cè)以指導(dǎo)搶先治療。CMV 血清學(xué)陽(yáng)性HCT 受者可以選擇萊特莫韋預(yù)防替代上述策略。然而，對(duì)于HCT 前出現(xiàn)CMV 病，但在HCT 后無(wú)法使用萊特莫韋預(yù)防的患者，可以考慮采用上述二級(jí)預(yù)防策略（C-Ⅲ），盡管此類患者的最佳預(yù)防方案仍未確定。

FAQ 22 ：在異基因HCT前進(jìn)行CMV預(yù)防是否有用?

一般不建議在HCT 前進(jìn)行CMV 預(yù)防（D-Ⅱ）。雖然更昔洛韋或纈更昔洛韋已用于HCT 前的一級(jí)預(yù)防，但是，由于患者差異和HCT 后預(yù)防策略的不同，這種預(yù)防的益處尚不明確。最近的一項(xiàng)研究表明，CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的臍帶血移植受者在HCT 前8 天至HCT 前2 天期間接受更昔洛韋預(yù)防，和移植后接受相同的預(yù)防策略相比，對(duì)HCT 后的結(jié)局無(wú)影響。

FAQ 23 ：自體HCT 受者如何預(yù)防CMV 感染?

由于自體HCT 受者發(fā)生CMV 病的風(fēng)險(xiǎn)非常低，大多數(shù)情況下無(wú)需采取預(yù)防策略（D-Ⅱ）。但是，對(duì)于接受CD34 選擇性移植的自體移植受者，CMV 感染和CMV 病的風(fēng)險(xiǎn)較高，可以從CMV監(jiān)測(cè)和搶先治療中獲益（C-Ⅱ）。

2 尚未解決的問(wèn)題/未來(lái)的發(fā)展方向

2.1 填補(bǔ)在兒童中使用新型抗病毒藥物有關(guān)的知識(shí)空白

兒童HCT 受者通常經(jīng)歷與成人HCT 受者相似的CMV 感染、CMV 病和耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。然而，新型抗病毒藥物在兒童HCT 受者中的安全性和有效性尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。萊特莫韋目前還沒(méi)有獲批用于兒童患者。但是，目前已有研究報(bào)道萊特莫韋在兒童HCT 受者中超適應(yīng)證使用的情況，然而，仍需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。正如FAQ 7 中提到的，一項(xiàng)萊特莫韋在兒童HCT 受者中的Ⅱb 期研究正在進(jìn)行中。在獲得更多數(shù)據(jù)之前，建議18歲以下的兒童參加臨床試驗(yàn)（A-Ⅲ）。

2.2 優(yōu)化萊特莫韋預(yù)防策略

2.2.1 進(jìn)一步明確萊特莫韋療效和死亡率獲益 盡管在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到萊特莫韋預(yù)防可以降低死亡率，但并非所有的高危HCT 受者都有同等的代表性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，單倍體相合移植受者占總?cè)藬?shù)的14.3%，臍帶血受者占4%，體外去T 細(xì)胞移植受者占2.5%。因此，仍需要更多的研究來(lái)明確萊特莫韋預(yù)防對(duì)不同CMV 風(fēng)險(xiǎn)的HCT 人群的療效和生存獲益，尤其是Ⅲ期臨床試驗(yàn)中占比例相對(duì)較低的高風(fēng)險(xiǎn)患者，似乎可從萊特莫韋預(yù)防中最大獲益。

2.2.2 確定萊特莫韋預(yù)防的最佳療程 在Ⅲ期預(yù)防試驗(yàn)中，從移植后第14 周（停用萊特莫韋時(shí)）至第24 周期間，所有患者中約有10%、CMV 高危人群中約有20%發(fā)生了臨床意義CMV 感染。因此，需要確定萊特莫韋預(yù)防的最佳療程。目前，一項(xiàng)旨在比較萊特莫韋預(yù)防療程100 d 和200 d 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要療效結(jié)局指標(biāo)為HCT 后第28 周的CMV 感染率（NCT03930615）。

2.3 確定其他藥物在搶先治療中的作用

Maribavir：近期，一項(xiàng)Ⅱ期研究表明，對(duì)于全血或血漿CMV 載量≤100 000 拷貝/mL 的HCT和實(shí)體器官移植受者，接受Maribavir 作為搶先治療的療效并不差于纈更昔洛韋。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在比較Maribavir（400 mg，每日2 次）與纈更昔洛韋，用于治療年齡≥16 歲的HCT 受者首次發(fā)作的無(wú)癥狀CMV 感染的療效，目前該研究正在進(jìn)行中（NCT02927067）。

萊特莫韋：由于缺乏療效數(shù)據(jù)且體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)容易耐藥，目前不推薦將萊特莫韋作為搶先治療單藥治療。一項(xiàng)Ⅲ期預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)分配至接受萊特莫韋預(yù)防時(shí)檢測(cè)到CMV DNA 血癥（未達(dá)到搶先治療標(biāo)準(zhǔn)）的患者中，約31%出現(xiàn)有臨床意義的CMV 感染，需要停用萊特莫韋并啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)搶先治療；然而，該試驗(yàn)報(bào)道的耐藥發(fā)生率相對(duì)較低。未來(lái)仍需更多的研究來(lái)確定萊特莫韋作為搶先治療的療效。

2.4確定CMV 特異性細(xì)胞介導(dǎo)免疫（cell-mediated immunity，CMI）的作用

目前有幾種評(píng)估CMV 特異性T 細(xì)胞反應(yīng)的方法。在實(shí)體器官移植受者中，這些檢測(cè)方法在評(píng)估CMV 感染風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)預(yù)防療程方面顯示出潛在的價(jià)值。這些檢測(cè)方法證實(shí)了在異基因HCT 患者中CMV 特異性免疫建立與感染保護(hù)之間的關(guān)系。小規(guī)模單中心研究表明，使用CMV 特異性免疫檢測(cè)可能有助于指導(dǎo)HCT 后的搶先治療。在推薦這一策略之前，仍需進(jìn)一步研究。

2.5 CMV 疫苗接種策略

研發(fā)一種有效的CMV 疫苗用于移植受者是一個(gè)挑戰(zhàn)，目前尚無(wú)獲批的疫苗可供使用。近期一項(xiàng)針對(duì)CMV 血清學(xué)陽(yáng)性HCT 受者的安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一個(gè)很有希望的候選疫苗ASP0113 未能達(dá)到主要或次要終點(diǎn)。目前正在評(píng)估其他幾種候選疫苗。

2.6 CMV 細(xì)胞療法

過(guò)繼性免疫治療指通過(guò)分離供者T 細(xì)胞、體外增殖并將其輸注給受者以重建CMV 特異性T 細(xì)胞應(yīng)答的治療方法。一些小的研究顯示，過(guò)繼性免疫治療作為預(yù)防和搶先治療的輔助治療已在HCT受者中安全使用。另外，使用HLA 部分匹配的第三方細(xì)胞解決了T 細(xì)胞制備中固有的幾個(gè)局限性。但仍需隨機(jī)研究來(lái)明確過(guò)繼性免疫治療在HCT 受者預(yù)防CMV 或搶先治療的療效和安全性。免疫治療作為難治性/耐藥性CMV 感染和CMV 病的輔助治療策略將在另一個(gè)指南中單獨(dú)進(jìn)行討論。

專家點(diǎn)評(píng)：陳心傳教授（四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科醫(yī)療副主任，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師）

CMV 感染是異基因HCT 后最常見(jiàn)的感染并發(fā)癥之一。在我國(guó)，CMV 感染極為廣泛，血清學(xué)陽(yáng)性率高達(dá)95%。CMV 感染對(duì)HCT 受者的影響包括兩個(gè)方面，即直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。前者主要是CMV 病，后者包括GVHD、機(jī)會(huì)性感染、免疫抑制以及死亡率增加。

長(zhǎng)期以來(lái)，CMV 感染的防治策略主要包括預(yù)防和搶先治療兩種方式。由于目前中國(guó)市場(chǎng)可及的抗CMV 藥物主要是更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸（西多福韋未在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上市），而現(xiàn)有的這些可獲得的藥物可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏、繼發(fā)性植入功能不良和腎損害等不良反應(yīng)，它們的療效或安全性不盡人意，且均未獲批HCT 受者CMV 預(yù)防適應(yīng)證。因此，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)移植中心仍然選擇搶先治療。

然而，令人遺憾的是，即使在積極的搶先治療下，CMV 再激活仍然會(huì)導(dǎo)致HCT 受者GVHD、機(jī)會(huì)性感染以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，對(duì)于搶先治療，除了對(duì)其骨髓毒性等不良反應(yīng)在移植患者中的擔(dān)憂之外，目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的啟動(dòng)搶先治療的病毒載量閾值，搶先治療無(wú)法解決CMV 反復(fù)再激活、難治性/耐藥性CMV 等問(wèn)題，加之頻繁的CMV 監(jiān)測(cè)也會(huì)增加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于HCT 受者而言，預(yù)防是一個(gè)非常重要的CMV 管理手段，尤其在中國(guó)，CMV 血清學(xué)陽(yáng)性率高達(dá)95%的背景下，CMV 預(yù)防更應(yīng)該受到足夠的重視。

CMV 預(yù)防這一概念是針對(duì)CMV 再激活提出的。HCT 受者發(fā)生GVHD 時(shí)，往往會(huì)更容易出現(xiàn)CMV 再激活，特別是二次再激活、多次再激活的問(wèn)題，這些是非常棘手的臨床問(wèn)題。我國(guó)相關(guān)研究顯示，CMV 二次再激活的比例高達(dá)30.3%，而這類反復(fù)再激活的CMV 感染，即使是接受了搶先治療，仍然表現(xiàn)出對(duì)預(yù)后的不良影響。另外的研究顯示，積極的CMV 預(yù)防可能減少CMV 反復(fù)再激活以及難治性CMV 感染的發(fā)生。因此，預(yù)防與搶先治療是互補(bǔ)，而非互斥的關(guān)系，預(yù)防同樣是一種非常重要的管理CMV 的方法。

萊特莫韋，一種新型抗CMV 藥物，通過(guò)抑制CMV DNA 末端酶復(fù)合體阻斷病毒的復(fù)制。于2017 年在美國(guó)和歐洲、2021 年在中國(guó)獲批上市，批準(zhǔn)用于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的成人異基因HCT 受者預(yù)防CMV 感染和CMV 病。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其可以顯著降低CMV 感染率和24 周全因死亡率。因此，2017 年歐洲白血病感染會(huì)議(ECIL 7)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和干細(xì)胞移植后CMV 感染的管理指南、2021 年美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）造血干細(xì)胞移植后CMV 感染的防治策略均推薦萊特莫韋用于CMV 血清學(xué)陽(yáng)性的成人異基因HCT受者預(yù)防CMV 感染。另外，CMV 疫苗、過(guò)繼性免疫治療作為CMV 非藥物預(yù)防目前處于進(jìn)一步研究中。期待未來(lái)有更多新的防治CMV 的方法，幫助臨床醫(yī)師解決CMV 管理的困境。

致謝：感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司為本文翻譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作。

版權(quán)聲明：本文原文“American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series ：#3-Prevention of Cytomegalovirus Infection and Disease After Hematopoietic Cell Transplantation”，首次發(fā)表在Transplantation and Cellular Therapy，2021，27（9）：707-719；本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者Elsevier 的同意，對(duì)原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問(wèn)題。