2019 冠狀病毒病多系統(tǒng)受累的研究進(jìn)展

安 月， 王博瑤， 谷昊辰， 張佳朋， 張 江

作者單位：1. 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)，河北唐山 063000；

2. 華北理工大學(xué)研究生院。

2019 年年底，2019 冠狀病毒?。–OVID-19）疫情開(kāi)始出現(xiàn)，隨后COVID-19 在局部地區(qū)擴(kuò)散并迅速蔓延至全世界，在全球范圍內(nèi)引起密切關(guān)注[1]。2020 年2 月，引 起COVID-19 的 病 毒 被國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)正式命名為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）[2]。截至 2021 年 8 月27 日，全球確診病例已超過(guò) 2 億例，約400 多萬(wàn)COVID-19患者在感染病毒不久后死亡。目前我國(guó)的疫情已基本可控，國(guó)際疫情形勢(shì)仍嚴(yán)峻，COVID-19 對(duì)整個(gè)世界乃至人類(lèi)健康體系產(chǎn)生了巨大影響，給個(gè)人及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。本文將COVID-19 多系統(tǒng)受累研究作一總結(jié)，以便為今后臨床工作中的早期識(shí)別、預(yù)防和診治提供更科學(xué)的證據(jù)。

1 COVID-19 概述

SARS-CoV-2 是一類(lèi)新型冠狀病毒，因其自身的復(fù)雜基因組進(jìn)化結(jié)構(gòu)，在生物進(jìn)化過(guò)程中易發(fā)生基因重組和遺傳變異，致使該冠狀病毒具有能夠感染非親屬型新宿主（人類(lèi)或其他生物）的能力，因此早期預(yù)防和識(shí)別及其診治難度較大[3-4]。傳染源主要是SARS-CoV-2 感染者，傳播途徑主要為呼吸道飛沫傳播、密切接觸以及存在氣溶膠傳播的可能，其他非官方提出的傳播方法尚未完全證實(shí)[5]。該病潛伏期一般3～7 d，最長(zhǎng)可達(dá)24 d。COVID-19 的臨床癥狀以發(fā)熱、乏力、咳嗽等下呼吸道癥狀為主，具體癥狀因個(gè)體化差異而表現(xiàn)為四種類(lèi)型：輕型、普通型、重型、危重型。COVID-19 患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大多降低，血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體水平升高與感染的嚴(yán)重程度成正比[6-7]。胸部CT 典型的異常影像學(xué)表現(xiàn)包括肺多灶性磨玻璃影、鋪路石征，血管擴(kuò)大以及實(shí)質(zhì)異常的血管增厚等。關(guān)于COVID-19 的治療，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》推薦多種非特異性抗病毒藥物：廣譜抗病毒藥物如洛匹那韋/利托那韋能夠抑制SARS 冠狀病毒的復(fù)制和發(fā)揮抗病毒效果[8]。該藥已用于COVID-19 的臨床治療。同樣被納入該診療方案的有磷酸氯喹和阿比多爾，據(jù)報(bào)道，部分患者在接受阿比多爾后癥狀有所改善[9]。另外，預(yù)期抗病毒藥物中，瑞德西韋和羥氯喹被證明也有一定的效果。

中醫(yī)藥在中國(guó)及部分境外華人社區(qū)應(yīng)用廣泛，具有成本低、療效好、療程短、靶點(diǎn)多等特點(diǎn)?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》中明確提到了中醫(yī)藥治療，篩選出了療效明顯的“三藥三方”及其他湯藥并大力推薦應(yīng)用于COVID-19。臨床觀察顯示，中醫(yī)藥總有效率已達(dá)90%以上。

2 COVID-19 與系統(tǒng)損傷

2.1COVID-19 與呼吸系統(tǒng)

SARS-CoV-2 主要影響呼吸系統(tǒng)，病毒經(jīng)呼吸道吸入至鼻腔和咽喉部，主要通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 （ACE2） 受體有效地進(jìn)入宿主細(xì)胞，開(kāi)始大量自我復(fù)制并且釋放入侵其他細(xì)胞，造成肺部損傷，以發(fā)熱、咳嗽和氣短的癥狀最為常見(jiàn)，嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難甚至發(fā)展為呼吸衰竭，死亡率較高[10-11]。Damiani 等[12]描述了9 例死于COVID-19 的患者尸體解剖時(shí)的肺部病理學(xué)和免疫組織化學(xué)尸檢結(jié)果，從急性滲出期到急性增殖期到纖維化期的各個(gè)演變階段中，組織學(xué)變化與彌漫性肺泡損傷一致，在全部患者肺組織中均檢測(cè)到了SARS-CoV-2 的RNA。SARS-CoV-2 受體ACE2 及其引發(fā)激活 TMPRSS2 的免疫組織化學(xué)顯示，這兩種蛋白質(zhì)共定位于氣道細(xì)胞中。ACE2 蛋白在組織學(xué)彌漫性肺泡損傷 （DAD） 區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡 I 型和 II 型肺細(xì)胞中均有表達(dá)。Barisione等[13]報(bào)道了94 例從輕度至重度 COVID-19 患者恢復(fù)期內(nèi)可能存在肺一氧化碳擴(kuò)散能力 （DLco）降低，這意味著氧氣無(wú)法通過(guò)肺臟輸送入血液中。SARS-CoV-2 對(duì)患者肺部功能造成的傷害尚未完全了解，仍需長(zhǎng)時(shí)間隨訪。

2.2COVID-19 與循環(huán)系統(tǒng)

COVID-19 患者常見(jiàn)的并發(fā)癥還包括心臟及血管損害。有研究推測(cè)，ACE2 高度表達(dá)的周細(xì)胞（pericytes）可能成為 SARS-CoV-2 的靶心臟細(xì)胞。病毒攻擊心臟和血管內(nèi)壁，引起的周細(xì)胞損傷和（或）免疫介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征都可能導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙從而導(dǎo)致微血管損傷[14-15]。Giustino 等[16]對(duì)305 例COVID-19 患者進(jìn)行研究，觀察到有62.3%患者存在心肌損傷，出現(xiàn)心電圖異常、炎性生物標(biāo)志物水平升高和超聲心動(dòng)圖異常的發(fā)生率高于沒(méi)有心肌損傷的患 者。Kermani-Alghoraishi 等[17]在1 例COVID-19病例報(bào)道中提到心包積液伴有心肌炎或心包炎是COVID-19 延遲并發(fā)癥之一。這提示心肌損傷與SARS-CoV-2 感染之間存在聯(lián)系，我們應(yīng)該密切關(guān)注心功能變化，在臨床預(yù)后惡化之前進(jìn)行預(yù)防和管理。

2.3COVID-19 與神經(jīng)系統(tǒng)

ACE2 作為病毒進(jìn)入人體后的主要受體，由全身內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上也檢測(cè)到 ACE2 受體[18]。文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19患者的尸檢結(jié)果和神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告中顯示存在微血管病變和微出血、腦組織充血、水腫及部分神經(jīng)元變性[19-20]。Frontera 等[21]認(rèn)為，不能低估COVID-19 患者腦組織受損的比例，約13.5%住院確診患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并且需要神經(jīng)科醫(yī)生的評(píng)估及進(jìn)行必要干預(yù)措施。神經(jīng)系統(tǒng)感染是SARS-CoV-2 感染和COVID-19 的重要并發(fā)癥，包括急性腦血管疾病、急性腦病發(fā)作、周?chē)窠?jīng)病變、脫髓鞘性以及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如高熱、驚厥、抽搐、精神狀態(tài)改變和腦炎、嗅味覺(jué)改變，加重患者心理壓力，導(dǎo)致臨床癥狀?lèi)夯瑖?yán)重時(shí)加速患者死亡。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)COVID-19 患者相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患病率為36.4%，在歐洲為57.4%[22-23]。目前，越來(lái)越多的病例報(bào)告了SARSCoV-2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，但證據(jù)仍較有限，有必要更加深入地調(diào)查免疫反應(yīng)和/或內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致氧減少對(duì)神經(jīng)元受損的影響，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的可能性仍是主要的臨床和公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2.4COVID-19 與消化系統(tǒng)

已有研究表明，ACE2 作為SARS-CoV-2 受體蛋白在胃腸道的腺細(xì)胞中高度表達(dá)，支持 SARSCoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞，為 SARS-CoV-2 感染提供了先決條件[24]。SARS-CoV-2 入侵胃腸道腺上皮細(xì)胞并大量復(fù)制，使患者出現(xiàn)胃腸道癥狀。Luo等[25]分析了1 141 例確診的 COVID-19 病例，有183 例（16%）出現(xiàn)胃腸道癥狀，最常見(jiàn)的胃腸道癥狀是食欲不振，其次是惡心和嘔吐。一項(xiàng)針對(duì)COVID-19 患者的新加坡研究中提到有17% 的COVID-19 患者報(bào)告腹瀉[26]。Holshue 等[27]指出在糞便標(biāo)本中檢測(cè)到 SARS-CoV-2 的RNA，表明感染性病毒顆粒是從感染病毒的胃腸細(xì)胞分泌的。這就提示胃腸道感染和糞口傳播可能是病毒傳播的另一個(gè)途徑，若出現(xiàn)胃腸道癥狀及腹部不適，應(yīng)警惕SARS-CoV-2 感染，不可忽視。Chen 等[28]報(bào)道，43%的患者有不同程度的肝臟損害。肝臟生化指標(biāo)與 COVID-19 疾病的嚴(yán)重程度和患者生活質(zhì)量密切相關(guān)，肝臟生化參數(shù)可能有助于臨床醫(yī)師評(píng)估 COVID-19 的預(yù)后[29]。除胃腸道、肝臟癥狀外，胰腺損傷、急性腸系膜缺血/血栓形成也被越來(lái)越多的報(bào)道，目前仍需要更多的證據(jù)證實(shí)其發(fā)病率，但不可否認(rèn)，消化系統(tǒng)癥狀與SARSCoV-2 感染的關(guān)系是非常密切的。

2.5COVID-19 與泌尿生殖系統(tǒng)

人體腎臟富含 ACE2 受體也成為病毒侵襲的重要靶點(diǎn)，進(jìn)而造成腎臟功能損傷。Kolhe 等[30]通過(guò)對(duì)1 161 例確診病例進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率很高，與沒(méi)有 AKI 的 COVID-19 患者相比，其死亡幾率高3 倍，AKI 的發(fā)展對(duì)患者疾病進(jìn)展存在較嚴(yán)重的惡化傾向和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。另有研究報(bào)道COVID-19 患者中29%可發(fā)生AKI[31]。Pei 等[32]分析了333 例 COVID-19 患者，有75.4%的患者出現(xiàn)蛋白尿或血尿或AKI，與沒(méi)有腎臟受累的患者相比，腎臟受累患者的總死亡率更高。除病毒本身毒力外，治療方案也對(duì)人類(lèi)身體產(chǎn)生不良作用，在治療過(guò)程中，藥物的使用以及細(xì)胞因子風(fēng)暴所造成的腎臟血流量減少都可能對(duì)腎臟產(chǎn)生影響，針對(duì)此方面仍需進(jìn)一步研究。

生殖器官感染損傷同樣不可忽視，有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)分析scRNA 測(cè)序和表達(dá)譜，證實(shí)ACE2和TMPRSS2 在輸卵管及睪丸中表達(dá)率較高，表明輸卵管、睪丸細(xì)胞可能是SARS-CoV-2 的潛在靶點(diǎn)，可被認(rèn)為高感染風(fēng)險(xiǎn)的器官[33-34]。既往研究表明SARS-CoV-2 可引起了睪丸炎，導(dǎo)致廣泛的生殖細(xì)胞破壞，病毒引起的睪丸損傷可能作為晚期并發(fā)癥存在[35]。Pan 等[36]報(bào)道約19% COVID-19 男性患者出現(xiàn)陰囊不適癥狀，但是未檢測(cè)出SARSCoV-2。而Li 等[37]研究38 例COVID-19 男性患者，精液檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)6 例患者（15.8%）結(jié)果呈陽(yáng)性，表明SARS-CoV-2 可以存在于 COVID-19 患者的精液中，并且在康復(fù)的精液中仍可能檢測(cè)到SARS-CoV-2。目前仍需進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)并評(píng)估睪丸損傷情況以及進(jìn)行必要干預(yù)。

2.6COVID-19 與凝血系統(tǒng)

鑒于SARS-CoV-2 的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，SARSCoV-2 也被證明容易導(dǎo)致患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)，易患血栓性疾病。臨床病理報(bào)告表明，嚴(yán)重的COVID-19 與病毒性凝血病之間存在關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致肺栓塞、動(dòng)靜脈和微血管血栓形成、肺內(nèi)皮損傷以及導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS）的相關(guān)血栓并發(fā)癥[38]。據(jù)報(bào)道，超過(guò) 70% 的感染患者會(huì)發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血 （DIC）[39]。部分確診患者的尸檢研究表明，在擴(kuò)張的小血管和毛細(xì)血管中存在纖維蛋白血栓，以及廣泛的細(xì)胞外纖維蛋白沉積[40]。該問(wèn)題已然有可能成為 COVID-19 患者臨床轉(zhuǎn)歸的要素，仍需進(jìn)一步調(diào)查這一關(guān)鍵問(wèn)題的嚴(yán)重程度，有助于指導(dǎo) COVID-19 患者的個(gè)體化血栓預(yù)防和抗血栓治療，減少發(fā)病率。

2.7COVID-19 與免疫系統(tǒng)

SARS-CoV-2 通過(guò)廣泛分布在各種組織和免疫細(xì)胞上的ACE2 受體入侵宿主并通過(guò)TMPRSS2 受體增殖，該病毒可引起廣泛的臨床表現(xiàn)，從發(fā)燒、咳嗽和肌痛等輕型癥狀到重或危重感染癥狀，通常表現(xiàn)為肺炎、DIC、ARDS 及多器官衰竭[41-42]。多項(xiàng)研究表明，COVID-19 發(fā)病機(jī)制與免疫病理學(xué)損傷有關(guān)，感染者呈現(xiàn)出異常的免疫狀態(tài)，其特征是過(guò)度激活的炎性反應(yīng)，先天免疫反應(yīng)以及保護(hù)性、適應(yīng)性免疫反應(yīng)受損[43]。一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，在 98%的 SARS-CoV-2 感染者中觀察到淋巴細(xì)胞減少，其機(jī)制主要是病毒利用ACE2 進(jìn)入宿主，引起炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，觸發(fā)過(guò)度活躍的免疫應(yīng)答，造成淋巴器官損傷，表現(xiàn)出發(fā)燒、呼吸困難、咳嗽或多器官衰竭[44-45]。另有研究報(bào)道[46]，COVID-19 患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，IL-6 水平顯著升高，且與 COVID-19 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能機(jī)制是IL-6 等炎性細(xì)胞因子的過(guò)度升高會(huì)導(dǎo)致所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴（CS）”， 募集更多的先天免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DC 和NK 細(xì)胞）并激活外周組織中的適應(yīng)性免疫細(xì)胞（CD4 和 CD8 T 細(xì)胞）以產(chǎn)生持續(xù)的炎性細(xì)胞因子，不僅會(huì)干擾機(jī)體清除病毒，并且促進(jìn)包括 CS 在內(nèi)的自相矛盾的過(guò)度炎性反應(yīng)。已有多項(xiàng)研究顯示COVID-19 患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)增加[47]。在正常情況下，中性粒細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）來(lái)殺死胞外病原體，從而對(duì)感染組織起到保護(hù)作用，當(dāng)過(guò)度激活中性粒細(xì)胞時(shí)反而會(huì)損害周?chē)?xì)胞并溶解結(jié)締組織[48-49]。很明顯，免疫細(xì)胞病理?yè)p傷與COVID-19 的主要致病變化密切相關(guān)，但不同細(xì)胞因子發(fā)揮不同作用效力尚未完全了解，目前盡可能通過(guò)已知炎性因子預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，控制其產(chǎn)生或活性，仍需不斷進(jìn)行臨床及基礎(chǔ)研究加深對(duì)免疫病理機(jī)制的理解。

3 COVID-19 的預(yù)后

隨著 COVID-19 嚴(yán)重流行，該病毒已經(jīng)影響全世界每個(gè)人的生活，即使出院后的隨訪中部分患者仍稱(chēng)存在身體不適。越來(lái)越多的研究報(bào)告了COVID-19 存在各種后遺癥狀。即使在輕癥病例隨訪中，也會(huì)出現(xiàn)不同癥狀。Mahmud 等[50]對(duì)355例出院COVID-19 患者進(jìn)行分析后，報(bào)告有70%、18%、15%、13% 和 12% 的患者存在疲勞、持續(xù)咳嗽、勞力性呼吸困難、睡眠障礙和頭痛或眩暈。Huang 等[51]研究在癥狀出現(xiàn)后6～12 個(gè)月內(nèi)出院的 COVID-19 患者的預(yù)后情況，與對(duì)照組（未感染 SARS-CoV-2 的成年人）相比，部分COVID-19患者在發(fā)病后一年內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)困難、疼痛或不適、焦慮或抑郁問(wèn)題，影響人們正常生活和工作。

總之，越來(lái)越多的研究表明，COVID-19 可造成多系統(tǒng)受累，甚至首發(fā)癥狀為肺外系統(tǒng)疾病，癥狀好轉(zhuǎn)后的后遺癥狀也常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的癥狀，這就對(duì)COVID-19 的早期識(shí)別和及時(shí)防控帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。COVID-19 多系統(tǒng)受累方面的研究尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。