膿毒癥心肌功能障礙及其預后影響因素研究

莊燕，張海東，戴林峰，陳秋華，王建

膿毒癥是機體對感染反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙［1］。膿毒癥心肌功能障礙（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）又稱膿毒癥心肌病，是膿毒癥導致的心臟收縮和/或舒張功能障礙，具有發(fā)生早、發(fā)生率高的特點，明顯增加了膿毒癥患者的死亡率［2］。1984年，PARKER等［3］首次發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者發(fā)生了可逆性心肌功能障礙。SIMD的發(fā)生機制復雜，涉及冠狀動脈缺血、心臟微循環(huán)障礙、炎癥反應、心肌收縮異常、心臟腎上腺素受體表達下調(diào)、心肌細胞鈣離子轉(zhuǎn)運異常、細胞凋亡、線粒體功能障礙等機制［4-5］，臨床治療亦存在一定難度。如何早期識別SIMD高危患者并采取干預措施，對于改善膿毒癥患者心臟功能及預后具有重要意義。因此，本研究旨在探討SIMD及其預后的影響因素，以期為SIMD的臨床干預提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019年6月至2020年12月南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的膿毒癥患者102例。納入標準：因膿毒癥收住重癥監(jiān)護病房的患者，其中膿毒癥診斷參照2016年第3次膿毒癥定義［6］，不論是否存在膿毒癥休克。排除標準：（1）合并急性冠脈綜合征者；（2）慢性心功能不全終末期者；（3）嚴重腎功能不全需進行維持性血液透析者；（4）低血量性休克者；（5）行心肺復蘇者。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2022NL-009-01），所有患者簽署知情同意書。

1.2 SIMD診斷 由2名專科主治及以上職稱醫(yī)師進行診斷，SIMD診斷標準：心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）＞0.04 μg/L或左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%的膿毒癥患者［7］。根據(jù)是否發(fā)生SIMD將患者分為SIMD組和非SIMD組。

1.3 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡，高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）發(fā)生情況，入院時平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、血乳酸（lactate，Lac）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、WBC、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分，ICU住院時間，28 d生存情況。根據(jù)28 d死亡情況，將SIMD患者分為存活亞組和死亡亞組。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用Log-rank檢驗。采用R軟件（版本4.2.1）進行多因素Logistic回歸分析以探討膿毒癥患者發(fā)生SIMD的影響因素及SIMD患者28 d死亡的影響因素。采用GraphPad Prism繪制ROC曲線以評估影響因素對膿毒癥患者發(fā)生SIMD及SIMD患者28 d死亡風險的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 102例患者中有45例發(fā)生SIMD，SIMD發(fā)生率為44.1%。SIMD組和非SIMD組患者性別、年齡，高血壓、冠心病、糖尿病、CKD、COPD發(fā)生率，MAP、HR、OI、Lac、WBC、PCT、CK-MB，ICU住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；SIMD組患者Scr、BNP、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分高于非SIMD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。生存曲線分析結果顯示，SIMD組和非SIMD組患者28 d生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.527，P=0.468），見圖1。

圖1 SIMD組和非SIMD組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of SIMD group and non-SIMD group

表1 SIMD組和非SIMD組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between SIMD group and non-SIMD group

2.2 膿毒癥患者發(fā)生SIMD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以膿毒癥患者是否發(fā)生SIMD為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以膿毒癥患者發(fā)生SIMD的可能影響因素（性別、年齡、HR、Scr、BNP、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、HR、BNP及SOFA評分是膿毒癥患者發(fā)生SIMD的影響因素，見表2。繪制年齡、HR、BNP、SOFA評分及四者聯(lián)合預測膿毒癥患者發(fā)生SIMD的ROC曲線，結果顯示，年齡、HR、BNP、SOFA評分及四者聯(lián)合預測膿毒癥患者發(fā)生SIMD的AUC分別為0.608、0.576、0.649、0.681及0.770，見圖2、表3。

表2 膿毒癥患者發(fā)生SIMD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of SIMD in patients with sepsis

表3 年齡、HR、BNP、SOFA評分及四者聯(lián)合預測膿毒癥患者發(fā)生SIMD的價值Table 3 Predictive value of age, HR, BNP, SOFA score and their combination for SIMD in patients with sepsis

圖2 年齡、HR、BNP、SOFA評分及四者聯(lián)合預測膿毒癥患者發(fā)生SIMD的ROC曲線Figure 2 ROC curve of age, HR, BNP, SOFA and their combination in predicting SIMD in patients with sepsis

2.3 SIMD患者28 d死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 45例SIMD患者中16例28 d內(nèi)死亡。死亡亞組和存活亞組患者性別，高血壓、冠心病、糖尿病、CKD、COPD發(fā)生率，HR、OI、Lac、Scr、WBC、PCT、CK-MB、APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；存活亞組患者年齡、BNP、SOFA評分低于死亡亞組，MAP高于死亡亞組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。以SIMD患者28 d死亡情況為因變量（賦值：死亡=1，存活=0），以表4中P＜0.1的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，SOFA評分為SIMD患者28 d死亡的影響因素，見表5。繪制SOFA評分預測SIMD患者 28 d死亡風險的ROC曲線，結果顯示，SOFA評分預測SIMD患者28 d死亡風險的AUC為0.704〔95%CI（0.534，0.873）〕，最佳截斷值為11.5分，靈敏度為0.500，特異度為0.862，見圖3。

圖3 SOFA評分預測SIMD患者28 d死亡風險的ROC曲線Figure 3 ROC curve of SOFA score in predicting 28-day mortality risk in SIMD patients

表4 存活亞組與死亡亞組患者臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data between survival subgroup and death subgroup

表5 SIMD患者28 d死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of 28-day death in SIMD patients

3 討論

SIMD是膿毒癥多器官功能障礙發(fā)生的重要一環(huán)，故及時處理SIMD對于改善膿毒癥患者預后具有重要意義。探索SIMD的機制并采取針對性措施是近年重癥醫(yī)學領域的研究熱點［8-10］。基于膿毒癥病因、嚴重程度、治療措施等差異，重癥監(jiān)護病房內(nèi)膿毒癥患者心肌功能障礙發(fā)生率為10%～70%［11-12］，且合并心肌功能障礙將明顯增加膿毒癥患者死亡率［2，12-13］。研究發(fā)現(xiàn)，SIMD的危險因素包括高齡、糖尿病病史、心功能不全病史、BNP升高、血培養(yǎng)陽性、電解質(zhì)紊亂及APACHEⅡ評分升高等［14-16］。

本研究結果顯示，SIMD發(fā)生率為44.1%，與既往研究結果［11］相似。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，膿毒癥患者發(fā)生SIMD的影響因素為年齡、HR、BNP及SOFA評分，未發(fā)現(xiàn)高血壓、冠心病、糖尿病對SIMD有影響，考慮可能與入選患者年齡偏大、慢性病發(fā)生率較高有關。眾所周知，年齡是心血管疾病的重要危險因素。隨著年齡增長，心臟及血管的結構及功能將發(fā)生相應變化，其中心肌細胞線粒體能量代謝異常在衰老相關心臟疾病的發(fā)生中具有重要作用［17］。SIMD發(fā)生機制亦涉及線粒體能量代謝異常［5］，而高齡帶來的心臟結構及功能改變將明顯增加SIMD發(fā)生風險。HR是臨床常用的監(jiān)測指標，研究發(fā)現(xiàn)，HR增快是心血管疾病的獨立危險因素［18］。膿毒癥患者可因缺氧、炎癥、發(fā)熱、疼痛、應激等因素而導致靜息HR增快，其在一定程度上反映了疾病的嚴重程度。膿毒癥休克患者HR增快已被認為是其血流動力學越來越低效、器官功能障礙程度加重以及預后不良的指標［19］。研究發(fā)現(xiàn)，采用β-受體阻滯劑控制HR可以改善膿毒癥患者預后［20］。

BNP是由心肌細胞合成、分泌的肽類激素，主要來源于心房肌細胞。當心室壓力及室壁張力增加時，BNP在心室肌細胞的表達增多，其具有利尿、舒張血管等作用，可用以評價心功能［21-23］。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并心肌功能障礙患者BNP水平升高，且BNP與患者預后不良相關［14，24］。導致BNP升高的因素包括心肌損傷、容量超負荷、心律失常、腎小球濾過率降低等，針對以上因素采取相應措施或可減輕SIMD。膿毒癥患者存在的過度炎癥反應、液體治療過程中容量監(jiān)測不及時、合并急性腎損傷等因素均可引起心肌損傷、容量超負荷，導致BNP合成增加，其在一定程度上反映了病情及心肌功能障礙嚴重程度；而當原發(fā)病、心肌功能障礙減輕時，BNP水平也逐漸下降。作為一種生物標志物，BNP水平與心肌功能障礙程度相關，但本研究未分析BNP升高與SIMD之間的時序關系，不能確定BNP升高與心肌功能障礙的因果關系，還需要進一步研究明確。近年急性心力衰竭指南推薦將重組人腦利鈉肽用于急性心功能不全的治療，其可以緩解患者疾病癥狀，改善患者預后［25-26］。重組人腦利鈉肽用于伴BNP水平升高的SIMD患者或可改善其預后，但仍需要進一步臨床研究評估。

SOFA評分是重癥監(jiān)護病房評估患者病情嚴重程度及判斷患者預后的常用指標，可用來評估重癥患者的臨床結局［27］。近年SOFA評分在感染性疾病中的應用獲得較多關注。PAWAR等［28］研究發(fā)現(xiàn)，不同感染來源的重癥患者SOFA評分存在差異。MCCARTHY等［29］研究發(fā)現(xiàn)，SOFA評分可評估重癥創(chuàng)傷患者后續(xù)感染風險。研究發(fā)現(xiàn)，與其他預后評分如床旁急性胰腺炎嚴重程度指數(shù)、APACHE Ⅱ評分相比，SOFA評分在急性胰腺炎患者中具有更好的特異性，可用來預測急性胰腺炎患者ICU住院率及死亡率［30］。ABDULLAH等［31］評估了SOFA評分在急診感染患者中的應用價值，結果顯示，SOFA評分≥2分預測急性感染患者28 d死亡風險的價值優(yōu)于快速序貫器官衰竭評分及全身炎癥反應綜合征評分。本研究結果顯示，SOFA評分預測膿毒癥患者發(fā)生SIMD的AUC為0.681。此外，SOFA評分還是SIMD患者28 d死亡風險的獨立預測因子，其預測SIMD患者28 d死亡風險的AUC為0.704。

綜上所述，膿毒癥患者SIMD發(fā)生率較高。年齡增大和HR增快及BNP、SOFA評分升高是膿毒癥患者發(fā)生SIMD的危險因素，且SOFA評分升高是SIMD患者28 d死亡的危險因素。但本研究為回顧性研究，存在一定局限性：（1）未評估治療措施差異對膿毒癥患者發(fā)生SIMD的影響，如初始液體治療量、血管活性藥物使用量、吸氧等治療措施可能會影響B(tài)NP及心肌肌鈣蛋白I水平；（2）因部分患者病情危重，故未能及時進行超聲心動圖檢查以評估心臟結構及功能，僅行床旁超聲檢查以快速評估LVEF，故未將超聲心動圖參數(shù)納入分析；（3）本研究收治的膿毒癥患者以內(nèi)科感染居多，且年齡偏大，慢性病發(fā)生率高，不能全面反映膿毒癥患者臨床特征，存在一定偏倚；（4）本研究樣本量偏小，不排除增加樣本量會對結論產(chǎn)生影響。

作者貢獻：莊燕進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫、修訂論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；張海東、戴林峰、王建進行資料收集；莊燕、張海東、戴林峰進行資料整理；莊燕、陳秋華進行統(tǒng)計學處理。

本文無利益沖突。