徐 琦,祁雙林
(1.湖南省中醫(yī)藥研究院,湖南 長(zhǎng)沙 410006;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410005)
脾胃病是中醫(yī)臨床常見(jiàn)病證,脾為臟,胃為腑,兩者因經(jīng)絡(luò)互相聯(lián)絡(luò)而構(gòu)成臟腑表里關(guān)系。脾主運(yùn)化,胃主受納,共為“后天之本”;脾氣主升,胃氣主降,是人體氣機(jī)升降之樞紐;脾喜剛燥,胃喜柔潤(rùn),相反相成;兩者納運(yùn)相得、升降相因、燥濕相濟(jì),共同完成飲食物的消化吸收及精微的輸布。若脾為濕困,運(yùn)化失職,則可影響胃的受納與和降,從而出現(xiàn)嘔吐、惡心、脘腹脹滿等癥;若飲食失節(jié),胃失和降,則可影響脾的升清與運(yùn)化,從而出現(xiàn)腹脹、泄瀉等癥。
中醫(yī)藥治療脾胃病以辨證論治為中心,四診合參,重視整體觀念,治以健運(yùn)脾胃、顧護(hù)胃氣、調(diào)暢氣機(jī)為主[1]。國(guó)醫(yī)大師是名老中醫(yī)的優(yōu)秀代表,代表著中醫(yī)學(xué)術(shù)和臨床發(fā)展的最高水平,其組方用藥經(jīng)驗(yàn)具有重要臨床價(jià)值。故本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),總結(jié)第一批、第二批國(guó)醫(yī)大師論治脾胃病的用藥規(guī)律,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。
1.1 處方來(lái)源本研究以2015年中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的《國(guó)醫(yī)大師??茖2∮梅浇?jīng)驗(yàn)(第1輯)脾胃肝膽病分冊(cè)》[2]和2018年中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的《國(guó)醫(yī)大師??茖2∮梅浇?jīng)驗(yàn)(第2輯)脾胃肝膽病分冊(cè)》[3]中載錄的臨證方藥為研究對(duì)象,選取書中方和謙、鄧鐵濤、朱良春、阮士怡、劉志明、孫光榮等36位國(guó)醫(yī)大師治療脾胃?。òㄎ竿?、嘈雜、痞滿、嘔吐、吐酸、呃逆、噎膈、反胃)的經(jīng)驗(yàn)效方。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)方藥的組成、劑量、功效、主治疾病等記錄完整;(2)方藥有確切出處,療效明確;(3)所附驗(yàn)案中,與初診方變化超過(guò)5味以上的復(fù)診方;(4)劑型不限,可為湯劑、丸劑、散劑等。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者雖以脾胃病為主訴求診,但合并其他嚴(yán)重疾病,處方用藥兼治其他疾?。唬?)所附驗(yàn)案采用中西醫(yī)結(jié)合治療。1.4數(shù)據(jù)處理1.4.1中藥名稱規(guī)范化處理 參照《中華人民共和國(guó)藥典·一部》[4]及《中藥學(xué)》[5]對(duì)處方涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。(1)中藥別名統(tǒng)一為常用名,如刺蒺藜統(tǒng)一為白蒺藜,建蓮肉統(tǒng)一為蓮子,葦根統(tǒng)一為蘆根,芍藥、杭白芍統(tǒng)一為白芍,廣木香、青木香統(tǒng)一為木香;(2)中藥炮制前后若無(wú)較大差異,則統(tǒng)一為規(guī)范藥名,如制附子、炮附子統(tǒng)一為附子,炙甘草統(tǒng)一為甘草;(3)中藥炮制前后或部位不一致導(dǎo)致藥效差異大,則分開(kāi)錄入,如干姜和生姜,紫蘇梗和紫蘇葉,扁豆和扁豆花。
1.4.2 數(shù)據(jù)錄入 將納入的處方輸入Excel 2016,建立“國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病中藥數(shù)據(jù)庫(kù)”,由2人對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核,為數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性提供保障。
1.5 數(shù)據(jù)挖掘采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)(http://www.yiankb.com),通過(guò)“醫(yī)案大數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng),建立“國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病中藥數(shù)據(jù)庫(kù)”,導(dǎo)入分析池,采用數(shù)據(jù)挖掘功能依次對(duì)藥物使用頻數(shù)、分類、性味、歸經(jīng)進(jìn)行分析;使用SPSS Clementine 12.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,使用Apriori算法挖掘其中的配伍關(guān)系,應(yīng)用SPSS Statistics 25統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行聚類分析和因子分析。
2.1 用藥頻數(shù)分析共納入中藥處方229首,包含中藥269味,累計(jì)使用頻數(shù)為2 552。其中頻數(shù)≥20的藥物共35味,累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為1 551,排名前10位的藥物依次為甘草、半夏、白芍、陳皮、黃連、茯苓、白術(shù)、枳殼、砂仁、厚樸,高頻藥物的頻數(shù)、頻率及使用頻率見(jiàn)表1。
表1 頻數(shù)≥20的藥物統(tǒng)計(jì)
2.2 藥物功效及性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析藥物功效累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為5 116,排前10位的藥物分類依次為燥濕化痰藥、清熱解毒藥、降逆止嘔藥、清熱燥濕藥、瀉火解毒藥、理氣寬中藥、理氣健脾藥、益氣復(fù)脈藥、補(bǔ)脾和胃藥、利水滲濕藥。(見(jiàn)表2)藥性累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為1 813,以溫、平、微寒為主。(見(jiàn)表3、圖1)藥味累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為2 824,以辛、甘、苦為主。(見(jiàn)表4、圖2)藥物歸經(jīng)累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)為4 719,以脾、胃、肺經(jīng)為主。(見(jiàn)表5、圖3)
表2 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)
表3 藥性頻數(shù)統(tǒng)計(jì)
圖1 藥性統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖
表4 藥味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)
圖2 藥味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖
表5 藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)
圖3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖
2.3 處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用SPSS Clementine 12.0建模,運(yùn)用Apriori算法對(duì)35味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置參數(shù):支持度≥10%,置信度≥75%,最大前項(xiàng)數(shù)為5,提升度≥1.3,共得到14條關(guān)聯(lián)規(guī)則,其中規(guī)則提升度均>1,表示均為有效規(guī)則。(見(jiàn)表6)
表6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果
2.4 核心中藥因子分析使用SPSS Statistics 25軟件對(duì)高頻中藥(頻數(shù)≥20)進(jìn)行因子分析,KMO統(tǒng)計(jì)量為0.575(>0.5),Bartlett球形檢驗(yàn)χ2=1491.852,P=0.000(<0.05),現(xiàn)有數(shù)據(jù)降維處理具有相關(guān)性的前提條件基礎(chǔ),數(shù)據(jù)適合做因子分析。
將各中藥歸入其貢獻(xiàn)度最高的公因子中,根據(jù)特征值>1的原則,綜合碎石圖的拐點(diǎn)(見(jiàn)圖4),共提取14個(gè)公因子,因子累計(jì)貢獻(xiàn)率為65.950%。根據(jù)旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣,設(shè)定載荷系數(shù)>0.4,將35味中藥歸類到14個(gè)公因子中,各因子貢獻(xiàn)率及藥物成分見(jiàn)表7。通過(guò)具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣成分圖。(見(jiàn)圖5)
表7 高頻藥物因子分析
圖4 碎石圖
圖5 旋轉(zhuǎn)后的矩陣成分圖
2.5 高頻藥物聚類分析應(yīng)用SPSS Statistics 25統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)35味高頻中藥進(jìn)行聚類分析,取類間距為9,聚為5類,其中G2可分為3組。(見(jiàn)表8、圖6)
表8 高頻藥物聚類分析結(jié)果
圖6 藥物聚類分析樹(shù)狀圖
2.6 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析通過(guò)古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,將邊權(quán)重設(shè)置為>20,提取核心組方為:陳皮、甘草、茯苓、砂仁、生姜、黨參、半夏、白芍、白術(shù)。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖見(jiàn)圖7。
圖7 核心用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖
國(guó)醫(yī)大師在多年臨床實(shí)踐過(guò)程中,形成了各具特色的論治體系和用藥經(jīng)驗(yàn),但各大醫(yī)家對(duì)于脾胃病的診療仍有諸多共同之處,在病機(jī)上均認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證,多以脾胃氣虛為本,氣滯、濕阻、食積、血瘀、痰結(jié)、火郁等為標(biāo),臨證多遵李東垣的“益氣調(diào)中法”與葉天士的“養(yǎng)陰益胃法”為基本治療大法[6]。在個(gè)人用藥經(jīng)驗(yàn)方面各具特色,如李懋擅用經(jīng)方治胃痛,劉志明承張仲景辛開(kāi)苦降之治痞大法,以瀉心湯類方辛開(kāi)苦降、和胃消痞,朱良春擅用黃芪、莪術(shù)藥對(duì)治療慢性胃病,徐經(jīng)世采用鎮(zhèn)逆和胃、轉(zhuǎn)順氣機(jī)之劑治療吐酸等,均取得了滿意的臨床療效。本研究收集第一批、第二批國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病的處方,采用頻數(shù)分析整理藥物的使用頻數(shù)、功效、四氣、五味、歸經(jīng)特點(diǎn),采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的方法總結(jié)用藥規(guī)律。
3.1 處方用藥功效分析本研究共納入處方229首,包含中藥269味,其中甘草出現(xiàn)頻數(shù)最高(139),其次為半夏(109)、白芍(84)、陳皮(82),使用頻數(shù)≥40的藥物還包括黃連、茯苓、白術(shù)、枳殼、砂仁、厚樸、黨參、生姜、香附。35味高頻藥物中以補(bǔ)虛藥居多,包括甘草、白芍、白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、黃芪等。藥物功效頻數(shù)排名前三者依次為燥濕化痰藥、清熱解毒藥、降逆止嘔藥。
脾胃為后天之本,氣血生化之源,先天稟賦不足,元?dú)馓撊?,外感六淫,?nèi)傷七情,飲食勞逸不當(dāng),久病誤治,皆可損傷脾胃。高頻藥物中,白術(shù)健脾燥濕,茯苓健脾滲濕,甘草益氣和中、調(diào)和諸藥。脾胃升降失常,則氣機(jī)不暢,血運(yùn)失調(diào),常見(jiàn)癥狀為胸膈痞悶、脘腹脹痛、噯腐吞酸、惡心嘔吐等。陳皮可行氣、和胃、化濕,為宣通疏利脾胃要藥,能散、能燥、能瀉、能補(bǔ)、能和;枳殼可消脹除滿。理氣藥多屬芳香辛燥之品,而胃為陽(yáng)土,喜潤(rùn)惡燥,故用之不當(dāng)極易耗氣傷津,對(duì)年老體弱而脾胃素虧者,則應(yīng)慎用。氣郁日久化火,血瘀日久生熱,黃芩可清解肝胃郁熱。久病入絡(luò),氣滯血瘀,絡(luò)損血傷。當(dāng)歸味苦辛甘、性溫,苦能下,辛能散,甘能緩,溫能補(bǔ),其補(bǔ)血又行血,可緩肝脾之急;白芍味酸甘、性微寒,養(yǎng)血柔肝;兩藥相合,散收兼顧,肝脾并調(diào)[5]。溫補(bǔ)則滯胃,滋膩之藥又礙脾,而丹參清輕平補(bǔ),可益氣調(diào)中,生血,養(yǎng)胃陰。麥芽、神曲、雞內(nèi)金、谷芽消食化滯;砂仁、厚樸、吳茱萸溫里化濕;生姜溫胃助運(yùn)。
脾胃與肝膽同居中焦,一方面脾胃為土,生其余四臟,另一方面肝膽屬木,木克土,土木之間相輔相成。葉天士認(rèn)為肝為起病之源,胃為傳病之所。李東垣認(rèn)為“脾為死陰”,不僅需要胃為其腐熟磨納水谷,還需要肝膽的疏泄之氣將水谷精微分散到人體各個(gè)部位[7]。故肝膽春升少陽(yáng)之氣對(duì)于脾胃病的形成有著至關(guān)重要的影響[8]。高頻藥物中香附、柴胡、黃芪均入肝,香附解郁理氣止痛,黃芪顧護(hù)少陽(yáng)升清之氣助條達(dá)[9],柴胡升陽(yáng)調(diào)氣機(jī),體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師臨床注重補(bǔ)泄肝膽與健脾胃之間的關(guān)系,從肝膽升發(fā)上著手調(diào)補(bǔ)脾胃。
3.2 用藥性味、歸經(jīng)特點(diǎn)分析269味中藥藥性以溫為主,平、微寒次之,藥味以辛為主,甘、苦次之,該研究結(jié)果與谷寧等[10]對(duì)《脾胃論》方藥規(guī)律研究的結(jié)果一致?!队卓瓢l(fā)揮》載:“脾喜溫而惡寒,胃喜清而惡熱,故用藥者,偏寒則傷脾,偏熱則傷胃也?!薄峨y經(jīng)》云:“損其脾者,調(diào)其飲食,適其寒溫?!蓖飧型夂蚝爸敝?,皆可傷脾胃陽(yáng)氣,致脾胃虛弱。國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病多遵李東垣之法,以溫性藥為主,配平性藥,佐以微寒藥;藥味多取辛甘,以“辛甘化陽(yáng)”,甘可補(bǔ)虛、調(diào)和諸藥,苦能燥、能瀉、能堅(jiān),可斂甘、辛、溫之性味使補(bǔ)而不過(guò),具相反相成之妙[11],體現(xiàn)了其重視胃氣的治療大法。藥物多歸脾、胃、肺經(jīng),其次為肝、心、腎經(jīng),體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病用藥詳于治脾、略于治胃,詳于升脾、略于降胃,詳于溫補(bǔ)、略于清滋的特點(diǎn)。
3.3 藥物關(guān)聯(lián)配伍及聚類結(jié)果分析本研究通過(guò)關(guān)聯(lián)分析挖掘高頻藥物潛在中藥組合,共得到14條關(guān)聯(lián)規(guī)則。其中置信度為90%及以上的規(guī)則為1條(黨參,白術(shù)-甘草,91.667%),置信度為80%及以上的規(guī)則為3條[黃連,陳皮-半夏(84.000%),黨參,茯苓-甘草(83.333%),黨參-甘草(80.435%)];網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)中,使用頻數(shù)最高的強(qiáng)關(guān)聯(lián)為“黨參-白術(shù)-甘草”,與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中最高置信度組合一致。
黨參、白術(shù)、甘草、茯苓為補(bǔ)氣健脾名方四君子湯的組成。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》,方中藥物均藥性平和,能扶正固本、健脾益氣,用于治療脾胃氣虛證,臨床應(yīng)用以面色萎黃、語(yǔ)聲低微、氣短乏力、食少便溏、舌淡苔白、脈虛數(shù)為辨證要點(diǎn)[12]。四君子湯應(yīng)用研究的熱點(diǎn)為慢性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎及妊娠糖尿病,其中以慢性胃炎的關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻數(shù)最高[13]。郭震浪等[14]對(duì)四君子湯治療慢性萎縮性胃炎的有效性進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,四君子湯治療慢性萎縮性胃炎臨床療效肯定,可促進(jìn)患者脾胃功能恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)研究表明,四君子湯可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)相關(guān)的抗氧化通路應(yīng)答,有效保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的小鼠胃黏膜上皮細(xì)胞損傷,減輕胃黏膜損傷[15]。黃連-陳皮-半夏組合中,半夏與陳皮均為辛溫之品,皆可燥濕化痰。半夏燥濕化痰之力更著;陳皮辛行苦泄,長(zhǎng)于理氣和中;二者常相須為用,治濕痰或寒痰所致咳嗽氣逆、痰多清稀、胸脘痞滿[16]。黃連苦寒,可清熱燥濕、瀉火解毒。上三藥配伍,共達(dá)辛開(kāi)苦降、降逆消痞之功。因子分析發(fā)現(xiàn)14個(gè)公因子,因子貢獻(xiàn)率排前3位的公因子中,F(xiàn)1包含利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥,F(xiàn)2包含消食藥、補(bǔ)虛藥,F(xiàn)3包含平肝息風(fēng)藥、清熱藥、活血化瘀藥,進(jìn)一步體現(xiàn)了國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病臨床用藥總體為虛實(shí)并舉、標(biāo)本兼顧的特點(diǎn)。
根據(jù)高頻中藥聚類分析樹(shù)狀圖,綜合藥物功效并結(jié)合臨床考慮藥物聚為5類較為合理。G1以消食藥為主,加麥冬、石斛、太子參、黃芪益氣養(yǎng)陰。G2可分為3組,第1組包含清熱藥、理氣藥、活血化瘀藥等。其中柴胡、黃芩一升一降,疏利氣機(jī),柴胡開(kāi)郁,黃芩瀉熱,二藥配伍,疏調(diào)肝膽氣機(jī)、清瀉內(nèi)蘊(yùn)濕熱,為國(guó)醫(yī)大師張鏡人治療脾胃病的常用藥對(duì)[17]。香附配延胡索、丹參,一入血分,一入氣分,既可疏肝理氣解郁,又可活血化瘀,氣血并治,行氣止痛作用倍增[18]。研究表明,丹參配伍香附可以提高組方中丹酚酸B的含量,說(shuō)明配伍可能對(duì)活性成分起到了增溶作用,從而增強(qiáng)了丹參的藥效[19]。第2組藥物中厚樸下氣除滿,砂仁芳香醒脾行氣,重在調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)升降。第3組藥物中吳茱萸、生姜、人參(黨參)、大棗為《傷寒論》吳茱萸湯的藥物組成,功能溫中補(bǔ)虛、降逆止嘔。吳茱萸湯中吳茱萸溫肝暖胃、散寒降濁為君,生姜辛散寒邪、溫胃止嘔為臣,人參、大棗補(bǔ)虛益胃、甘緩和中。研究表明,吳茱萸湯的適用癥狀以虛、寒、逆為主,嘔吐是該方現(xiàn)代臨床主要適用病證之一[20]。G3中甘草、白芍可組方為芍藥甘草湯。該方來(lái)源于《傷寒論》,臨床主要用于治療各種痛證,具有柔肝、益陰、緩急、止痛之效[21]。研究顯示,芍藥甘草湯證涉及疾病種類廣泛,主要集中在胃脘痛、腓腸肌痙攣、頭痛、便秘、呃逆、慢性胃炎等[22]。G4中半夏辛溫燥熱,黃連苦寒降瀉,二者寒熱互用以和其陰陽(yáng),辛開(kāi)苦降以調(diào)其升降,共消濕熱之痞、化痰濁之結(jié)[23]。藥理學(xué)研究表明,半夏-黃連的活性成分槲皮素、黃芩苷、β-谷甾醇可通過(guò)參與炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等生理病理過(guò)程,發(fā)揮治療胃食管反流病的作用[24]。G5中茯苓、白術(shù)健脾除濕,陳皮、枳殼理氣止痛。
復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示,核心組方可由六君子湯、二陳湯加減而成,主要功效為溫補(bǔ)中氣、燥濕健脾。六君子湯出自《醫(yī)學(xué)正傳》,主治脾胃氣虛兼痰濕內(nèi)阻證,癥見(jiàn)面色萎黃,語(yǔ)聲低微,氣短乏力,食少便溏,胸腹脹滿,或咳嗽痰多,兼有噯氣、嘔吐,舌淡、苔白,脈虛數(shù)。方中人參、茯苓、白術(shù)、甘草為治療脾胃氣虛證的基礎(chǔ)方,半夏燥濕以制痰,陳皮利氣以行痰,諸藥合用,共奏益氣健脾、燥濕化痰之功。半夏、陳皮、茯苓、甘草是二陳湯組方,功效健脾燥濕,和中化痰,安胃氣,降逆氣,可用于治療脾虛型慢性脾胃病[25]。本研究通過(guò)對(duì)處方進(jìn)行提煉發(fā)現(xiàn),國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病強(qiáng)調(diào)脾胃氣虛為本、痰食氣滯為標(biāo)的基本病機(jī),重視溫補(bǔ)脾胃、散寒化濕、理氣和中,采用益氣健脾之品配伍燥濕化痰之藥,補(bǔ)瀉兼施,標(biāo)本兼治。
本研究基于古今醫(yī)案云平臺(tái),采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病的組方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)了相關(guān)用藥規(guī)律。國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病重視溫補(bǔ)脾胃、散寒化濕、理氣和中,以治本為主,兼顧治標(biāo),臨床用藥獨(dú)特,組方靈活,善用古方,但不拘泥于古方,疏理調(diào)補(bǔ),相配得當(dāng)。本研究對(duì)繼承國(guó)醫(yī)大師治療脾胃病的臨證經(jīng)驗(yàn)及臨床應(yīng)用具有一定的借鑒價(jià)值。不足之處是本研究以《國(guó)醫(yī)大師??茖2∮梅浇?jīng)驗(yàn)(第1輯)脾胃肝膽病分冊(cè)》和《國(guó)醫(yī)大師??茖2∮梅浇?jīng)驗(yàn)(第2輯)脾胃肝膽病分冊(cè)》為數(shù)據(jù)來(lái)源,僅代表系列書籍中所收錄醫(yī)家之用藥特色,有待今后擴(kuò)大資料收集范圍以進(jìn)一步深入研究。