Janus激酶靶點(diǎn)藥物國內(nèi)外研發(fā)總覽

王素云，王立峰

〔華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司，北京 100070〕

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是一類非受體型酪氨酸蛋白激酶家族，包括JAK1，JAK2，TYK2和JAK3。JAK1，JAK2和TYK2廣泛存在于多種組織和細(xì)胞，能被多種細(xì)胞因子激活；而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中，只在白細(xì)胞中表達(dá)。JAK的底物為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）。JAK通過催化與之相連的STAT使其酪氨酸磷酸化而激活細(xì)胞。STAT是一類存在于胞漿、激活后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合DNA的蛋白家族。細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后引起膜通道開放，使與受體偶聯(lián)的JAK相互接近并活化。JAK被激活后，催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被稱為JAK/STAT信號(hào)通路［1］。JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)調(diào)控免疫系統(tǒng)、促進(jìn)細(xì)胞生長、抗凋亡及促進(jìn)細(xì)胞周期等發(fā)揮重要作用，同時(shí)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系，對(duì)造血細(xì)胞的生長發(fā)育也有重要的調(diào)控作用［2］。因此，開發(fā)適合的JAK抑制劑抑制JAK激活進(jìn)而阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，可用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等治療。本文主要從JAK抑制劑藥理作用，全球已批準(zhǔn)上市、申請(qǐng)上市和正處于臨床研究階段的JAK靶點(diǎn)藥物及其臨床應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)等方面介紹JAK靶點(diǎn)藥物研發(fā)概況，并跟進(jìn)追蹤了當(dāng)前國內(nèi)JAK靶點(diǎn)藥物基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展。

1 JAK抑制劑藥理作用

不同的細(xì)胞因子激活不同的JAK亞型，因此針對(duì)不同JAK的選擇性抑制劑可能具有不同的潛在用途和不良反應(yīng)?；谒鼈兊倪x擇性和作用靶點(diǎn)不同，將JAK小分子抑制劑分為3類，即非選擇性JAK抑制劑、選擇性JAK抑制劑及JAK和其他激酶共同抑制劑［3］。

1.1 非選擇性JAK抑制劑

非選擇性JAK抑制劑指的是一類同時(shí)作用于多個(gè)JAK的小分子化合物，這類化合物能阻斷多條JAK相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)多種自身免疫性疾病有效。2011年最先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的蘆可替尼（ruxolitinib）是一種非選擇性JAK抑制劑，2017年3月在中國上市。蘆可替尼既可用來抑制JAK1，也可用來抑制JAK2，因此其既可用于治療炎癥性疾病，也可用于治療由于JAK2功能異常而引發(fā)的骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞増多癥和銀屑病等。2012年美國FDA批準(zhǔn)上市的托法替布（tofacitinib）也是典型的非選擇性JAK抑制劑的代表藥物，2017年3月在中國上市，批準(zhǔn)用于與甲氨蝶呤（methotrexate）或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用治療對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者，其作用時(shí)優(yōu)先抑制與JAK3或JAK1相關(guān)細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)JAK2有較弱的抑制作用，但對(duì)TYK2無效［4］。巴瑞替尼（baricitinib）也是一種非選擇性JAK抑制劑，強(qiáng)效抑制JAK1和JAK2，但對(duì)TYK2和JAK3的抑制作用較弱［5］。

1.2 選擇性JAK抑制劑

由于非選擇性JAK抑制劑出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，因此針對(duì)某一特定JAK靶點(diǎn)的藥物，則可在控制疾病發(fā)展的同時(shí)顯著減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。因此，此類小分子抑制劑是當(dāng)前JAK抑制劑研發(fā)的熱點(diǎn)之一［6］。

1.2.1 選擇性JAK1抑制劑

JAK1與白細(xì)胞介素6和干擾素γ等炎癥因子的激活密切相關(guān)，因此認(rèn)為選擇性JAK1抑制劑對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病具有潛在的治療效果。索西替尼（solcitinib）是通過高通量篩選得到的代表性選擇性JAK1抑制劑，其首先被開發(fā)應(yīng)用于治療斑塊型銀屑病，并取得了較好的臨床療效，而后對(duì)其用于治療成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡也進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，但在該項(xiàng)研究中發(fā)生了10例嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，該臨床試驗(yàn)被提前終止［7］。由于JAK1和JAK2與細(xì)胞因子的ATP結(jié)合方式各不相同，因此通過結(jié)構(gòu)預(yù)測開發(fā)出選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）。該產(chǎn)品對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果較好，重復(fù)給藥無明顯累積。在健康受試者每天服用2次數(shù)日后，頭痛是最常見的不良事件，所有因治療引起的不良事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度［8］。國內(nèi)企業(yè)恒瑞制藥申報(bào)的硫酸伊伐馬替尼（ivarmacitinib sulfate，SHR-0302）也是JAK1抑制劑。

1.2.2 選擇性JAK2抑制劑

JAK1主要針對(duì)于炎癥靶點(diǎn)，而JAK2適宜作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)。JAK2可單獨(dú)介導(dǎo)紅細(xì)胞生成素等細(xì)胞因子，與血液細(xì)胞增殖和分化密切相關(guān)。JAK2突變體JAK2V617F與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化密切相關(guān)。因此，JAK2抑制劑有可能應(yīng)用于此類血液疾病的治療，同時(shí)因可能具有抑制血細(xì)胞生成的作用，多數(shù)選擇性JAK2抑制劑的不良反應(yīng)相對(duì)較大。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，JAK2抑制劑潛在的不良反應(yīng)與劑量因素有關(guān)，因此其療效窗口很小。目前進(jìn)展最快的選擇性JAK2抑制劑是進(jìn)入到Ⅱ期臨床階段的加多替尼（gandotinib）、BMS-911543和依吉替尼（ilginatinib）。

1.2.3 選擇性JAK3抑制劑

JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)，在NK細(xì)胞和胸腺細(xì)胞中高表達(dá)，且在T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞中可被誘導(dǎo)表達(dá)。因此，選擇性靶向JAK3可能具有較小的不良反應(yīng)，可用于預(yù)防移植排斥和治療多種自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、關(guān)節(jié)炎和克羅恩病等，并且可降低由于抑制JAK1和JAK2而引發(fā)的不良反應(yīng)［9］。地舍諾替尼（decernotinib）是通過篩選針對(duì)免疫細(xì)胞中關(guān)鍵信號(hào)激酶JAK3的化合物庫得到的一種新型選擇性JAK3抑制劑，Ⅱ期臨床研究用于聯(lián)合甲氨蝶呤治療對(duì)甲氨蝶呤單用無效的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，服藥后患者病情最快可在1周內(nèi)得到改善，但存在高脂血癥、肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、嗜中性白細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)［10］，因此目前臨床無更新的進(jìn)展。PF-06651600是美國輝瑞（Pfizer）公司開發(fā)的選擇性JAK3抑制劑，目前正在進(jìn)行治療克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究［11］。

1.3 JAK和其他激酶共同抑制劑

還有一部分在研藥物，在抑制JAK的同時(shí)對(duì)其他激酶也具有抑制作用。如色度拉替尼（cerdulatinib）是一種JAK和SYK共同抑制劑，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）良好的療效和耐受性，在PTCL和CTCL部分亞型甚至可觀察到完全而持久的緩解［12］，該結(jié)果也為SYK和JAK共同抑制劑提供了有力支持。SB-1578是作用于JAK2、集落刺激因子1受體和FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3）的共同抑制劑，2010年被歐洲委員會(huì)授予用于治療骨髓纖維化的孤兒藥資格［13］，但近幾年未見進(jìn)一步的臨床進(jìn)展報(bào)告。

2 全球已批準(zhǔn)上市、申請(qǐng)上市和正處于臨床研究階段的JAK靶點(diǎn)藥物

目前JAK靶點(diǎn)藥物，全球共批準(zhǔn)上市10個(gè)，申請(qǐng)上市1個(gè)，臨床Ⅲ期8個(gè)，臨床Ⅱ期20個(gè)，臨床Ⅰ期23個(gè)（表1）。上市的10個(gè)藥物分別是諾華治療血液病的蘆可替尼（Jakavi）、輝瑞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的托法替布（Xeljanz）和治療特應(yīng)性皮炎的阿布昔替尼（abroxitinib，Cibinqo）、Incyte Corp的巴瑞替尼（Olumiant）、Concert和中國臺(tái)灣杏國新藥治療骨髓纖維化的帕瑞替尼（pacritinib，Vonjo）、比利時(shí)Galapagos Nv的非戈替尼（filgotinib，Jyseleca）、日本煙草的地戈昔替尼（delgocitinib，Corectim）、艾伯維的烏帕替尼（Rinvoq）、賽諾菲的菲卓替尼（fedratinib，Inrebic）和安斯泰來的吡西替尼（peficitinib，Smyraf）。正在申請(qǐng)上市的是百時(shí)美施貴寶的氘可來昔替尼（deucravacitinib，BMS-986165），用于治療皮膚紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和狼瘡性腎炎。

表1 全球已批準(zhǔn)上市、申請(qǐng)上市及正處于臨床Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅰ期研究的Janus激酶（JAK）靶點(diǎn)藥物匯總（截止2022年4月1日）

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

3 國內(nèi)JAK靶點(diǎn)藥物臨床安全性研究

目前，國內(nèi)進(jìn)展到臨床Ⅲ期以上的JAK靶點(diǎn)藥物見表2，其中已上市的有5個(gè)：阿布昔替尼、烏帕替尼、巴瑞替尼、枸櫞酸托法替布和磷酸蘆可替尼。氫溴酸吡西替尼、氘可來昔替尼和硫酸伊伐馬替尼也完成了部分適應(yīng)證的臨床研究，未來幾年將陸續(xù)提交上市申請(qǐng)。

續(xù)表2

由于阿布昔替尼和烏帕替尼在我國上市時(shí)間較短，尚未見其臨床安全性的相關(guān)報(bào)道。巴瑞替尼國內(nèi)有少量的臨床報(bào)道，劉擘等［14］觀察了24例巴瑞替尼治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的療效和安全性，僅出現(xiàn)3例輕微胃部不適和1例眼部瘙癢。張梨等［15］通過對(duì)美國FDA 15 480 927份不良事件報(bào)告的系統(tǒng)研究，挖掘藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）信號(hào)1162個(gè)，數(shù)量排名前3位的分別為感染和侵襲性疾?。╥nvasive disease），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明的疾??；ADR報(bào)告數(shù)量排名前3位的首選語（preferred terms）分別為肺檢塞、帶狀皰疹和深靜脈血栓形成；信號(hào)強(qiáng)度（signal intensity）排名前3位的分別為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期、帶狀皰疹腦膜炎和結(jié)核性胸膜炎。其中女性多發(fā)于男性；年齡≥45歲者最多，占76.40%；認(rèn)為使用巴瑞替尼時(shí)除需關(guān)注常見ADR外，還應(yīng)重視藥品說明書中未涉及的新的ADR信號(hào)。用藥期間需密切關(guān)注呼吸道和皮膚等部位的嚴(yán)重感染及栓塞等，以便及時(shí)采取相應(yīng)防范措施，避免發(fā)生嚴(yán)重ADR。秦元等［16］通過國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃（Meta）分析，納入6個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的共3546例患者數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，巴瑞替尼與安慰劑比較可增加感染和帶狀皰疹的不良反應(yīng)發(fā)生率，且巴瑞替尼劑量增加并未顯著提高療效。

托法替布和蘆可替尼由于上市時(shí)間較長，安全性研究相關(guān)報(bào)道較多。羅潔等［17］對(duì)2年內(nèi)使用蘆可替尼治療骨髓纖維化超過12個(gè)月的60例患者進(jìn)行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為貧血（68.09%）和血小板減少（40.3%），非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是感染（23.33%）。李淼［18］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪33例使用蘆可替尼治療骨髓纖維化的患者，其中31例出現(xiàn)1次及以上的不良事件，最常見的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是貧血和血小板減少，非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有脫發(fā)、頭暈、腹脹、帶狀皰疹、水腫、血糖升高、牙齦出血、惡心、肺炎和失眠?；颊邔?duì)不良反應(yīng)可耐受，很少因不良事件而停藥。吳晶［19］通過檢索國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫（包括中國知網(wǎng)和Pubmed等）建庫以來至2020年1月的數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析，納入的8項(xiàng)研究中含2139例參與者和1440項(xiàng)事件。在安全性方面，貧血發(fā)生率〔相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=1.60，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）（1.24，2.05），P=0.0003〕和血小板數(shù)減少發(fā)生率〔RR=1.61，95%CI（1.17，221），P=0.003〕較安慰劑相比有所升高。中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率〔RR=1.82，95%CI（0.83，3.98），P=0.13〕、消化道反應(yīng)〔RR=6.31，95%CI（0.96，41.52），P=0.06〕、感染〔RR=1.48，95%CI（0.95，2.28），P=0.08〕及其他常見不良反應(yīng)發(fā)生率，包括疲勞乏力、腹痛、呼吸困難、發(fā)熱、心臟毒性和周圍神經(jīng)病等，與安慰劑比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在第二腫瘤發(fā)生率方面，蘆可替尼不良反應(yīng)發(fā)生率〔RR=3.12，95%CI（1.87，5.20），P＜0.0001〕高于安慰劑。高樂女等［20］采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療對(duì)傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物或聯(lián)合生物制劑治療效果均不佳的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者21例，所有患者在接受托法替布治療前后均未發(fā)生過敏反應(yīng)，血常規(guī)、肝腎功能無異常變化，亦無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，認(rèn)為托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎安全性較高。張愛玲等［21］對(duì)托法替布臨床數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Meta分析，納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共3308例銀屑病患者。數(shù)據(jù)結(jié)果分析顯示，與安慰劑相比，托法替布組的體內(nèi)膽固水平升高和帶狀皰疹發(fā)生率增加，其他不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤和胃穿孔等發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

劉潔等［22］收集美國FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于JAK靶點(diǎn)類藥物相關(guān)的血栓栓塞事件并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果4種JAK抑制劑均檢測出血栓栓塞事件，蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼發(fā)生血栓栓塞事件的總數(shù)分別為484，1886，157和174例；在年齡構(gòu)成上，蘆可替尼、托法替布和巴瑞替尼發(fā)生血栓栓塞事件的年齡多分布于65～85歲，烏帕替尼多分布于18～64歲；在性別構(gòu)成上，女性均高于男性。

相較而言，國內(nèi)對(duì)這幾個(gè)新型JAK抑制劑的臨床療效較為認(rèn)可，促進(jìn)了此類藥物在臨床上的廣泛快速應(yīng)用。但同時(shí)，國內(nèi)對(duì)此類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道較為少見，多數(shù)是對(duì)美國FDA不良反應(yīng)數(shù)據(jù)跟進(jìn)研究。因此，未來需要加強(qiáng)對(duì)此類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的跟蹤以確保用藥安全，同時(shí)及時(shí)公布臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)并提高臨床安全性認(rèn)知。

4 JAK抑制劑臨床應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)

目前海外已上市的10個(gè)產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2024年全球銷售額將接近200億美元，國內(nèi)市場預(yù)計(jì)也將在2024年超過100億元。目前已經(jīng)出現(xiàn)年銷售額超過10億美元的重磅產(chǎn)品蘆可替尼、托法替布和烏帕替尼，其中烏帕替尼2019年剛剛上市，2021年的銷售額即高達(dá)16.51億美元，預(yù)計(jì)2025年其銷售額將超過75億美元［23］。

由于JAK抑制劑在臨床上取得了良好的治療效果，此類藥物與甲氨喋呤單用或聯(lián)用已成為一些疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一二線臨床治療方案［24］。但與此同時(shí)，JAK抑制劑的毒理學(xué)問題日益突出。由于許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均通過JAK活化完成，JAK缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷綜合征，而JAK過度激活則會(huì)引起腫瘤發(fā)生，這也是開發(fā)JAK靶點(diǎn)新藥面臨的最主要風(fēng)險(xiǎn)。美國FDA在其藥品安全通訊中發(fā)布專題警示，要求對(duì)于治療某些慢性炎癥的JAK抑制劑引起嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加發(fā)出警告，批準(zhǔn)的用途也僅限于某些特定患者群體。同時(shí)美國FDA要求對(duì)托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼說明書進(jìn)行修訂，增加黑框警告（美國FDA最重要的警告），以納入包括嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)的安全性信息。對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議包括在開始或繼續(xù)治療前，需要綜合考慮對(duì)個(gè)體患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。此外，為確保該3種藥物對(duì)接受治療的患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，美國FDA將所有批準(zhǔn)的臨床使用限制為對(duì)一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)不充分或不能耐受的特定患者。美國FDA同時(shí)要求生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書的處方信息，要求修訂多個(gè)相關(guān)的用藥指南，提醒臨床等專業(yè)人士和患者關(guān)注相應(yīng)的信息變化，注意不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［25］。

其他JAK抑制劑尚未進(jìn)行類似的大型安全性臨床試驗(yàn)研究，因此該類藥物的風(fēng)險(xiǎn)尚未得到評(píng)估。然而，由于它們與托法替布具有相同的作用機(jī)制，美國FDA認(rèn)為該類藥物可能具有與托法替布安全性試驗(yàn)類似的風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，雖然JAK靶點(diǎn)藥物巨大的市場潛力促進(jìn)了該類新藥的研發(fā)，但潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)影響新藥上市。葛蘭素史克開發(fā)的索西替尼在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中由于嚴(yán)重的不良事件（肝酶升高、藥疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀）及其與他汀類藥物的相互作用而提前終止。Vertex公司的地舍諾替尼由于Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少而終止研究。非戈替尼雖然在歐盟和日本獲批，但美國FDA以安全隱患為由，拒絕批準(zhǔn)其上市。

5 展望

雖然JAK抑制劑的臨床應(yīng)用具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，但JAK仍然是國內(nèi)外眾多企業(yè)關(guān)注的熱門靶點(diǎn)，特別是JAK高選擇性抑制劑，因?yàn)槠溆兄诮档筒涣挤磻?yīng)而將成為后續(xù)“best in class”研發(fā)的重點(diǎn)。JAK靶點(diǎn)新藥的不斷上市及其優(yōu)異的市場表現(xiàn)和巨大的市場潛力，也會(huì)帶動(dòng)我國該靶點(diǎn)藥物研發(fā)快速跟進(jìn)，且該類藥物在斑禿、白癜風(fēng)和瘢痕等領(lǐng)域拓寬了JAK靶點(diǎn)類藥物的適應(yīng)邊界，新的劑型和給藥方式也會(huì)受到關(guān)注。但與此同時(shí)，該類藥物的不良反應(yīng)在臨床大量使用后可能會(huì)表現(xiàn)得更加突出，需要在臨床中加大關(guān)注并加強(qiáng)上報(bào)力度。