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    人體內(nèi)可以抑制HIV復(fù)制的天然免疫因子有哪些

    2022-11-04 01:20:55
    家庭醫(yī)學(xué) 2022年16期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)包膜宿主

    圖1 TSPO、ERMAN Ⅰ和GBP5在HIV-1復(fù)制過程中可能抑制作用機(jī)制示意圖

    圖2 SERINC5在HIV-1復(fù)制過程中可能抑制作用機(jī)制示意圖

    人類獲得性免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)感染人體后,一些宿主細(xì)胞蛋白在HIV-1生命周期的不同階段對(duì)其產(chǎn)生抑制作用,鑒別新型宿主限制因子并闡明其作用機(jī)制可為今后艾滋病的治療和疫苗研發(fā)提供思路。常見的宿主限制因子有如下幾種。

    1.APOBEC3G (A3G)

    A3G可以被打包進(jìn)病毒顆粒,在病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮抗病毒作用。其能夠使新牛DNA負(fù)鏈上的腺嘌呤或胞嘧啶脫氨基變?yōu)辄S嘌呤或尿嘧啶,產(chǎn)生對(duì)病毒致死的C→A高突變,而APOBEC3G能被HIV-1的Vif蛋白拮抗。

    2.SAMHD1

    在樹突狀和髓系細(xì)胞中表達(dá),通過影響磷酸水解酶活性降低dNTP水平,干擾HIV復(fù)制。并具有核酸酶活性,降解病毒RNA。SAMHD1能被Vpx和Vpr所拮抗。

    3.Tetherin

    是一種被干擾素α誘導(dǎo)產(chǎn)生的宿主限制性因子,可以將新生HIV病毒顆粒束縛在細(xì)胞表面,阻止病毒釋放。Vpu拮抗Tetherin的功能,是HIV-1完成跨種傳播的重要毒力因子。

    4.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(translocator protein,TSPO)

    位于線粒體膜上的TSPO可與線粒體相關(guān)ER膜上的VDAC相互作用改變膜電位,阻斷活性氧物質(zhì)的釋放來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的氧化狀態(tài),導(dǎo)致Env錯(cuò)誤折疊并經(jīng)由ERAD途徑識(shí)別降解,最終使新生HIV-1病毒缺乏Env且傳染性降低。

    5.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶Ⅰ(endoplas-mic reticulumal,2-mannosidase Ⅰ,ER-MAN Ⅰ)

    ERMan Ⅰ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的高表達(dá)增加線粒體TSPO的表達(dá),破壞了Env在內(nèi)質(zhì)例中正確折疊所必需的最佳氧化狀態(tài),使Env錯(cuò)誤折疊,最終導(dǎo)致其降解。

    6.鳥苷酸結(jié)合蛋白5(guanylate-binding protein 5,GBP5)

    CBP5是干擾素誘導(dǎo)的鳥苷三磷酸酶(CTPascs)超家族成員之一,研究表明,CBP5可通過干擾高爾基體內(nèi)包膜糖蛋白的N-連接寡糖糖基化修飾來影響HIV-1包膜糖蛋白的加丁,增加了子代病毒包膜上未成熟gp160,降低了HIV-1的感染性。

    7.絲氨酸結(jié)合蛋白(serine incor-porator,SERINC3/5)

    在HIV-1缺乏負(fù)調(diào)節(jié)因子Nef或SERINC5自身過表達(dá)的情況下,SERINC5能和對(duì)它有高親和力的子代病毒包膜結(jié)合,以此抑制HIV-1和宿主細(xì)胞之間小融合孔的形成,從而限制了HIV-1與宿主細(xì)胞的融合,最終降低了HIV-1的感染力。SERINC蛋白還可能與HIV-1的Env蛋白相瓦作用,引起Env蛋白的構(gòu)象變化,減緩HIV-1與宿主細(xì)胞的融合過程,并使HIV-1暴露出能與各種中和抗體結(jié)合的表位,從而對(duì)HIV-1復(fù)制起到一定抑制作用。

    8.鋅指抗病毒蛋白(zinc-fin-ger antiviral protein, ZAP)

    ZAP過表達(dá)可通過阻止HIV-1mRNA翻譯來抑制HIV-1的復(fù)制。其機(jī)制可能是:(1)ZAP與宿主細(xì)胞eIF4G結(jié)合,使病毒mRNA不能成功進(jìn)行翻譯;(2)ZAP可通過與病毒mRNA結(jié)合、與ZAP結(jié)合反應(yīng)元件(ZRE)結(jié)合或間接影響RNA解旋酶p72/DDX17來募集具有mRNA降解酶活性的物質(zhì),從而降解病毒mRNA。

    9.TRAB結(jié)構(gòu)域包含蛋白2A(TRAB domain-containing protein2A,TRABD2A)

    該蛋白家族成員主要包括TRABD2A和TRABD2B。TRABD2A主要表達(dá)于靜息CD4+T細(xì)胞表面,TRABD2A在HIV-1感染中能夠發(fā)揮抗病毒功能,通過降解CD4+T細(xì)胞膜上的病毒結(jié)構(gòu)蛋白Gag以限制HIV-1在靜息CD4+T細(xì)胞中的子代組裝,進(jìn)而抑制HIV-1復(fù)制。

    宿主限制性因子的鑒定仍是研究抗HIV天然免疫的熱點(diǎn),科學(xué)家不斷發(fā)現(xiàn)的抗HIV天然限制因子,為理解HIV發(fā)生跨種傳播的機(jī)制,開發(fā)抗HIV/AIDS的新療法提供了一個(gè)潛在的策略。

    (中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心)

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