間歇性禁食對(duì)2型糖尿病肥胖患者干預(yù)效果的Meta分析

胡堯堯,毛芳瑩,張靜,余璐,汪小華，鄔青

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)是一種多因素代謝性疾病，以血糖升高為主要特征，在我國成人糖尿病中占90%以上[1]。目前用于治療T2DM的藥物僅影響葡萄糖代謝，并不能起到解決病因的作用。研究指出，飲食的數(shù)量與質(zhì)量是T2DM的發(fā)病核心機(jī)制，通過飲食干預(yù)可以糾正潛在的致病機(jī)制[2]。控制熱量攝入已被證明對(duì)T2DM病理進(jìn)展具有積極影響，但長期限制熱量，會(huì)降低患者基礎(chǔ)代謝率，而且普遍依從性低下，故而很難達(dá)到或保持健康的體質(zhì)量[3-5]。在此背景下，間歇性禁食便應(yīng)運(yùn)而生。間歇性禁食(Intermittent Fasting，IF)是指在一段時(shí)間內(nèi)不攝入熱量或者攝入極低熱量，其余時(shí)間隨意攝入熱量的進(jìn)食方式[6]。由于目前間歇性禁食對(duì)改善T2DM患者血糖、降低心血管危險(xiǎn)因素的效果存在爭(zhēng)議[7-10]，且隨著間歇性禁食在我國T2DM中的不斷深入研究，有必要進(jìn)行Meta分析。因此，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)間歇性禁食應(yīng)用于T2DM的臨床效果，以期為制訂飲食干預(yù)方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語言為中文/英文；②研究對(duì)象：診斷為T2DM[1]，年齡≥18歲，無其他并發(fā)癥；③干預(yù)措施：干預(yù)組實(shí)施IF。由于IF未標(biāo)準(zhǔn)化，在本研究中僅指全日禁食與限時(shí)禁食。全日禁食是指進(jìn)食日與24 h完全不攝入熱量或攝入極低熱量(<600 kcal，1 kcal=4.184 kJ)交替進(jìn)行，可以隔日、可以每周2次或連續(xù)時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行[11]；限時(shí)飲食是指在1 d規(guī)定的時(shí)間段(8～12 h)進(jìn)食，其余時(shí)間均保持禁食狀態(tài)[11]。對(duì)照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理或其他類型的飲食；④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖；次要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量、體重指數(shù)(BMI)、腹圍、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；安全性與依從性。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文文獻(xiàn)；②病例報(bào)告、文摘、綜述、講座等；③重復(fù)文獻(xiàn)(只保留1篇)；④宗教禁食(如齋月禁食)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 由2名研究人員獨(dú)立檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)以及中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2021年12月。采用主題詞與自由詞結(jié)合方式，中文檢索詞：2型糖尿病、糖尿病、間歇性禁食、間歇性熱量限制、輕斷食、隔日禁食、限時(shí)禁食等、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞：diabetes mellitus, type 2，type 2 diabetes mellitus，T2DM；intermittent fasting，intermittent energy restriction，intermittent caloric restriction，periodic fasting，alternate day fasting，time restricted feeding；randomized controlled trial，RCT。同時(shí)對(duì)所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選、提取資料。如有不同意見，通過討論解決或由第3名研究者協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)，首先通過Endnote文獻(xiàn)管理軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀文題與摘要進(jìn)行初步篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，獲得最終文獻(xiàn)。采用Word 2019提取文獻(xiàn)資料，提取內(nèi)容包括第一作者、年齡、樣本量、干預(yù)方法以及結(jié)局指標(biāo)等。當(dāng)涉及多個(gè)分組時(shí)，根據(jù)公式將多臂試驗(yàn)轉(zhuǎn)換為雙臂試驗(yàn)[12]。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員按照Cochrane RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行評(píng)價(jià)，獨(dú)立完成，如存在分歧由第3名研究者或?qū)＜遗卸?。如果研究完全滿足評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，表明發(fā)生各種偏倚的可能性小，質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)；如果部分滿足評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，表明發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)；如果完全不滿足，表明發(fā)生偏倚的可能性最高，質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)與I2判斷各研究間異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于連續(xù)性變量資料，當(dāng)測(cè)量單位相同時(shí)，采用加權(quán)均數(shù)差(Weight Mean Difference，WMD)、95%CI表示；當(dāng)測(cè)量單位不同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference，SMD)、95%CI表示。對(duì)未提供標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)據(jù)，根據(jù)公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換[12]。對(duì)于存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性的文獻(xiàn)，則根據(jù)具體情況進(jìn)行亞組分析、敏感性分析或定性描述。采用漏斗圖、Stata 16.0軟件進(jìn)行Eggers檢驗(yàn)共同評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚情況。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 初始檢索到符合要求的文獻(xiàn)共394篇，通過逐層篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)[7,13-19]，質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，其中4項(xiàng)研究[7,16,18-19]描述了隨機(jī)分組方法，1項(xiàng)研究[19]描述了分配隱藏。納入文獻(xiàn)的基本特征，見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1HbA1c 8項(xiàng)研究[7,13-19]評(píng)價(jià)了IF對(duì)T2DM患者HbA1c的控制效果，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，IF可顯著改善HbA1c水平[WMD=-0.29，95%CI(-0.49，-0.09)，P=0.005]。根據(jù)對(duì)照組是否低熱量飲食(800～1 500 kcal/d)[20]進(jìn)行亞組分析，結(jié)果仍較穩(wěn)健。見圖1。

2.2.2空腹血糖 5項(xiàng)研究[13-17]評(píng)價(jià)了IF對(duì)T2DM患者空腹血糖的控制效果。各研究間存在異質(zhì)性(I2=68%，P=0.01)，根據(jù)對(duì)照組是否進(jìn)行低熱量飲食[20]進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示IF與非低熱量飲食相比，可顯著降低T2DM患者空腹血糖水平[WMD=-0.93，95%CI(-1.73，-0.12)，P=0.02]；但I(xiàn)F與低熱量飲食(陽性對(duì)照)相比，不能顯著降低患者空腹血糖水平[WMD=-1.64，95%CI(-3.86，0.58)，P=0.15]。見圖2。

2.2.3體質(zhì)量 8項(xiàng)研究[7,13-19]評(píng)價(jià)了IF對(duì)T2DM患者體質(zhì)量干預(yù)效果。各研究間無異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，IF組體質(zhì)量降低值顯著優(yōu)于對(duì)照組[WMD=-1.50，95%CI(-1.93，-1.06)，P<0.001]。

2.2.4BMI 7項(xiàng)研究[7,13-15,17-19]評(píng)價(jià)了IF對(duì)T2DM患者BMI的影響，各研究間無異質(zhì)性(P=0.1，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，IF組BMI降低值顯著優(yōu)于對(duì)照組[WMD=-0.60，95%CI(-0.69，-0.50)，P<0.001]。

2.2.5腹圍 3項(xiàng)研究[13,17,19]評(píng)價(jià)了腹圍的變化，各研究間無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，IF組患者腹圍降低值顯著高于對(duì)照組[WMD=-3.86，95%CI(-4.64，-3.08)，P<0.001]。

2.2.6血脂 5項(xiàng)研究[13,15-17,19]評(píng)價(jià)了LDL-C水平的變化，各研究間異質(zhì)性小(P=0.14，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，IF組LDL-C降低值與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.02，95%CI(-0.22，0.26)，P=0.89]。6項(xiàng)研究[13-17,19]報(bào)道了TC、TG以及HDL-C的變化。①TC：各研究間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，IF組TC降低值與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.08，95%CI(-0.31，0.15)，P=0.50]。②TG：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=75%)，采用敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意一篇文獻(xiàn)均不能顯著降低各研究間異質(zhì)性，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，IF組TG降低值與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.08，95%CI(-0.54，0.39)，P=0.75]。③HDL-C：各研究間存在異質(zhì)性(P=0.003，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，IF組HDL-C增加值顯著高于對(duì)照組[SMD=0.46，95%CI(0.01，0.90)，P=0.04]。采用敏感性分析，剔除1項(xiàng)較大異質(zhì)源[17]后，將剩余5項(xiàng)研究[13-16,19]納入分析，各研究間異質(zhì)性降低(P=0.04，I2=59%)，但仍有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出，IF組HDL-C增加值更高[SMD=0.61，95%CI(0.19，1.02)，P=0.004]，與剔除前結(jié)論一致。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 干預(yù)后兩組HbA1c比較

2.2.7安全性與依從性 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了在研究過程中出現(xiàn)的不良事件。其中，1項(xiàng)研究[17]無不良事件發(fā)生；1項(xiàng)研究[7]報(bào)道兩組高血糖、低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；1項(xiàng)研究[14]報(bào)道，兩組腹瀉、皮膚干燥、頭暈、虛弱等不適癥狀發(fā)生情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；1項(xiàng)研究[15]報(bào)道，患者在IF期間出現(xiàn)便秘、脫發(fā)等不良反應(yīng)，但是在干預(yù)結(jié)束后這些不良反應(yīng)都得到了改善。本研究納入的文獻(xiàn)顯示，3個(gè)月時(shí)研究對(duì)象均能較好完成研究，依從性均>80%。此外，Williams等[16]研究顯示，研究對(duì)象5個(gè)月時(shí)依從性為86.11%；Wing等[15]、Carter等[18]研究分別顯示，研究對(duì)象12個(gè)月時(shí)依從性為84.40%、72.86%。由此可見，IF安全可行。

2.2.8敏感性分析與發(fā)表偏倚 剔除1項(xiàng)大樣本(n=137)[7]研究后，重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示各研究間效應(yīng)量均未發(fā)生明顯變化，說明本Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定可靠。8篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了IF對(duì)T2DM患者HbA1c的影響，以HbA1c為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示：漏斗圖頂部較窄，底部較寬，形似倒扣的漏斗，且各研究基本均勻分布于綜合效應(yīng)兩側(cè)。采用Egger法定量檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示：t=-1.49，95%CI(-9.73，2.36)，P=0.186，說明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 干預(yù)后兩組空腹血糖比較

3 討論

3.1IF有利于T2DM患者血糖控制 維持血糖水平穩(wěn)定是糖尿病患者疾病管理的重要目標(biāo)，本研究顯示，IF可降低T2DM患者空腹血糖與HbA1c，與多數(shù)研究[13，21]結(jié)論一致，但與Borgundvaag等[22]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論并不一致，可能的原因是該研究納入了南澳大利亞、捷克、德國等地區(qū)人群，未納入亞洲人群。根據(jù)亞組分析，IF與非低熱量飲食相比在改善HbA1c與空腹血糖方面依舊具有優(yōu)勢(shì)。分析原因：IF降低了白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎性因子水平從而逆轉(zhuǎn)或降低了胰島素抵抗，促進(jìn)了組織對(duì)葡萄糖的利用率，進(jìn)而維持了機(jī)體血糖的穩(wěn)定[23]；還有可能是禁食后，機(jī)體代謝轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化，進(jìn)而葡萄糖水平與胰島素水平降低，從而降低血糖[24-25]。此外，限時(shí)禁食可使機(jī)體晝夜節(jié)律正常化，即使不限制飲食的熱量，也會(huì)使機(jī)體脂肪累積減少并改善葡萄糖耐量[26-27]。IF引起的體質(zhì)量減輕也可改善T2DM患者血糖水平[28]。但是，Vitale等[29]系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，在干預(yù)結(jié)束的12～18個(gè)月的隨訪中，HbA1c并未得到改善。而且，IF禁食期可能會(huì)出現(xiàn)血糖波動(dòng)情況，而較大的血糖波動(dòng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥，但HbA1c波動(dòng)僅能反映長期血糖波動(dòng)情況[30]，所以，在未來的研究中，需要持續(xù)性血糖監(jiān)測(cè)以確保安全。

3.2IF有利于T2DM患者減輕體質(zhì)量、降低BMI、縮小腹圍、提高HDL-C水平 體質(zhì)量在T2DM的進(jìn)展中起著重要作用，《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]指出，減重是超重和肥胖成人T2DM的管理目標(biāo)。本次Meta分析顯示，IF可幫助T2DM患者減輕體質(zhì)量、降低BMI?？赡苁窍迺r(shí)禁食調(diào)節(jié)了晝夜節(jié)律基因的表達(dá)譜、增加了腸道有益微生物的多樣性，促進(jìn)了白色脂肪褐變進(jìn)而減少肥胖[31-32]；另外，IF還可以促進(jìn)瘦組織保留、增加去甲腎上腺素含量以及促進(jìn)神經(jīng)肽g基因表達(dá),從而促進(jìn)脂肪消耗，減輕體質(zhì)量[33]。但是相關(guān)研究顯示，IF僅顯示出了短期減重效果，而遠(yuǎn)期效果不佳[7,14]，所以還需進(jìn)一步探索影響遠(yuǎn)期減重效果的因素，以完善IF方案。腰圍是間接反映內(nèi)臟脂肪的指標(biāo)。本研究顯示，IF可使T2DM患者腰圍明顯減小，與Albosta等[21]研究一致?？赡苁墙?jīng)過一段時(shí)間的禁食，肝糖原被消耗，供能方式轉(zhuǎn)向?yàn)槿紵?，從而減小了腰圍[25]。另外，腰圍也與炎癥因子水平、胰島素抵抗相關(guān)[34-35]，而IF具有降低炎癥因子水平、胰島素抵抗的潛能，進(jìn)而減少了腰圍[23]。血脂異常是預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。本研究顯示，IF可改善T2DM患者的HDL-C水平，但對(duì)TC、TG以及LDL-C卻無影響，與Bener等[36]研究結(jié)果矛盾。可能與本研究納入文獻(xiàn)較少、IF方案不統(tǒng)一以及干預(yù)時(shí)間不足有關(guān)。未來還需更多高質(zhì)量研究來探索IF對(duì)T2DM的降脂效能。

3.3IF在T2DM患者中安全、可行 本研究發(fā)現(xiàn)，IF組與對(duì)照組相比，低血糖、高血糖以及其他不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不適癥狀如便秘、脫發(fā)等也會(huì)隨著干預(yù)結(jié)束而得到改善，表明IF是安全的。另外， 3個(gè)月、5個(gè)月時(shí)患者依從性均>80%，12個(gè)月的依從性>70%，表明IF方案可接受，患者配合度高。但是，還需了解影響IF長期實(shí)施的因素，以充分發(fā)揮IF的長期效益。另外，IF適用于無并發(fā)癥的肥胖T2DM患者，并非適用于所有T2DM患者，在實(shí)施禁食方案前，需對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估與篩選，以保障安全；在禁食期間，需專業(yè)醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整降糖藥物，以避免低血糖等不良事件的發(fā)生，必要時(shí)終止禁食。

3.4局限性及展望 本研究存在以下不足：僅檢索中英文數(shù)據(jù)庫，可能存在遺漏文獻(xiàn)問題，且納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量均為B級(jí)，可能會(huì)影響數(shù)據(jù)分析結(jié)果；IF在實(shí)施過程中的頻率、持續(xù)時(shí)間、干預(yù)種類存在一定差異，可能存在臨床異質(zhì)性。期待更多的高質(zhì)量研究來證實(shí)本Meta分析結(jié)果。同時(shí)，由于IF模式多種多樣、缺乏臨床實(shí)踐指南以及進(jìn)食期所進(jìn)食的食物種類、數(shù)量以及質(zhì)量不受限制，建議在未來的研究中，組建由臨床醫(yī)生、護(hù)士、營養(yǎng)學(xué)家等參與的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)，為患者制訂切實(shí)可行的個(gè)性化IF方案。