二氧化硫短期暴露對(duì)心力衰竭患者住院風(fēng)險(xiǎn)的影響

符紫薇，石瑀，李鎰沖，陳伯望，謝紅衛(wèi)，李靜

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的終末階段，嚴(yán)重危害居民健康，患病率和發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)[1-2]。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究預(yù)計(jì)，全世界有6 430 萬(wàn)人患有心衰[3]。據(jù)2012～2015年中國(guó)高血壓調(diào)查項(xiàng)目估計(jì)，我國(guó)35 歲以上心衰患者人數(shù)達(dá)1 370 萬(wàn)[4]。近年來(lái)，有研究表明，大氣污染是心衰的重要危險(xiǎn)因素之一[5-6]。大氣污染主要成分包括空氣中的顆粒污染物如PM2.5，和氣體污染物如二氧化硫（SO2）[7]等。

既往研究對(duì)顆粒污染物與心衰住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的關(guān)注較多，而較少關(guān)注SO2對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響，且國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究基于單個(gè)城市，代表性有限[8-9]。因此，本研究基于冠心病醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究（China-PEACE）心衰回顧性研究數(shù)據(jù)，探討我國(guó)2015年62 個(gè)城市中SO2短期暴露對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響，并評(píng)估SO2對(duì)不同年齡段、季節(jié)和區(qū)域心衰患者健康影響的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

China-PEACE 心衰回顧性研究以全國(guó)提供心衰住院治療的醫(yī)院為基本抽樣單位，將中國(guó)大陸地區(qū)劃分為東部城市、中西部城市、東部農(nóng)村、中部農(nóng)村和西部農(nóng)村5層，采用整群隨機(jī)抽樣方法，共收集全國(guó)137 個(gè)城市189 家三級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院中2015年1月1日至12月31日間181 911例心衰患者的住院資料，心衰診斷的國(guó)際疾病分類編碼（ICD-10）為I50.xx，I11.0x，I13.0x 或I13.2x[10]。本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18 歲以及出院主要診斷為心衰的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者相關(guān)信息缺失者；（2）患者所在城市缺乏大氣污染或氣象監(jiān)測(cè)站點(diǎn)者；（3）患者所在城市2015年全年心衰患者總病例數(shù)少于365 例者。最終共納入來(lái)自全國(guó)62 個(gè)城市的117 364 例心衰患者。

1.2 SO2 數(shù)據(jù)采集

62個(gè)城市2015年1月1日至12月31日的SO2每日污染濃度資料來(lái)源于“全國(guó)城市空氣質(zhì)量實(shí)時(shí)發(fā)布平臺(tái)”。各個(gè)城市2015年全年的SO2每日平均濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并不完整，其中61 個(gè)城市缺失天數(shù)為18 d，1 個(gè)城市缺失天數(shù)為21 d，本研究對(duì)SO2暴露濃度缺失數(shù)據(jù)采用線性插值的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)填補(bǔ)[11]。

1.3 氣象監(jiān)測(cè)資料

62 個(gè)城市2015年1月1日至12月31日的氣象資料來(lái)源于“中國(guó)氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)”，包括日均溫度（℃）和日均相對(duì)濕度（%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

描述性統(tǒng)計(jì)：非正態(tài)分布連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）描述，分類變量采用頻數(shù)和百分比描述。

廣義相加模型和貝葉斯層次模型：使用兩階段貝葉斯層次模型探討SO2濃度與心衰住院的關(guān)系。在第一階段，采用基于Poisson 分布的廣義相加模型（GAM）分析SO2濃度與心衰住院之間的關(guān)系。以某城市某日心衰住院人數(shù)作為因變量，將SO2濃度作為連續(xù)變量引入模型，分析SO2對(duì)居民心衰住院的單日滯后效應(yīng)[SO2暴露當(dāng)天（Lag0），暴露后1 d（Lag1），暴露后2 d（Lag2），暴露后3 d（Lag3）]和累積滯后效應(yīng)（Lag0～1 為SO2暴露當(dāng)天和暴露后1 d 的移動(dòng)平均值，Lag0～2 為暴露當(dāng)天、暴露后1～2 d的移動(dòng)平均值，Lag0～3 為暴露當(dāng)天、暴露后1～3 d的移動(dòng)平均值）。

建立GAM 模型如下：

該模型中：Yt為第t日的住院人數(shù)，E(Yt)為第t日的心衰住院人數(shù)期望值；α為截距；β為回歸系數(shù)；Xt為t日某城市SO2日均濃度；ns為自然平滑樣條函數(shù)；df為自然平滑樣條函數(shù)的自由度；time為日期變量；temp、hum分別代表每日平均溫度和每日平均相對(duì)濕度；Week為無(wú)序多分類變量；本研究中日期變量的自然平滑樣條函數(shù)自由度設(shè)為7，平均溫度和平均相對(duì)濕度分別設(shè)為6 和3。

在第二階段，采用貝葉斯層次模型匯總第一個(gè)階段計(jì)算得到的62 個(gè)城市的效應(yīng)值。

考慮到年齡和季節(jié)可能是心衰發(fā)病的重要影響因素，且南方和北方在大氣污染程度和特征、氣象因素和地理?xiàng)l件方面存在差異，研究根據(jù)患者年齡段（18～64 歲、≥65 歲）、季節(jié)[暖季（4～10月）、冷季（11～3月）]以及區(qū)域（南方、北方）開(kāi)展亞組分析。其中，南北方劃定以淮河-秦嶺山脈為界。

采用R 3.4 軟件mgcv 包建立GAM 模型，采用Winbugs 軟件對(duì)各個(gè)城市的單日滯后效應(yīng)和累積滯后效應(yīng)進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況（表1）

表1 研究對(duì)象基本情況（[例 (%)],n=117 364）

共納入心衰住院患者117 364例，患者平均年齡為（70.32±12.22）歲，其中70.8%的患者≥65歲，51.7%的患者來(lái)自南方，57.6%的患者于暖季住院。

2.2 暴露水平

62 個(gè)城市日均水平的中位氣溫為17.70（8.70，23.75）℃，中位相對(duì)濕度為76.00（64.50，85.00）%，中位SO2濃度為17.33（10.33，29.00）μg/m3。

2.3 SO2 對(duì)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響（圖1）

圖1 不同滯后天數(shù)下二氧化硫每升高10μg/m3 對(duì)心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的影響

SO2對(duì)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響在Lag0 和Lag1時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，對(duì)應(yīng)的心衰住院OR 值分別為1.012（95% CI：1.002～1.021）和1.011（95% CI：1.001～1.020）。SO2對(duì)心衰 住院風(fēng)險(xiǎn)的累積滯后效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR值分別為1.015（95% CI：1.005～1.027）、1.015（95%CI：1.003～1.028）和1.014（95% CI：1.001～1.028）。

2.4 SO2 對(duì)不同年齡居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響（圖2）

圖2 不同滯后天數(shù)下二氧化硫每升高10μg/m3 對(duì)不同年齡段居民心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的影響

在年齡≥65 歲的居民中，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0 和Lag1 的心衰住院OR 值分別為1.014（95% CI：1.003～1.024）和1.014（95% CI：1.003～1.025）；SO2對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的累積滯后效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分別為1.014（95% CI：1.003～1.024）、1.018（95% CI：1.005～1.033）和1.016（95% CI：1.002～1.032)。而SO2對(duì)18～64 歲居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 SO2 對(duì)不同區(qū)域居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響（圖3）

圖3 不同滯后天數(shù)下二氧化硫每升高10 μg/m3 對(duì)不同區(qū)域居民心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的影響

在南方地區(qū)，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0和Lag1 的心衰住院OR 值分別為1.021（95% CI：1.003～1.038）和1.026（95% CI：1.008～1.046）；SO2在Lag0～1 和Lag0～2 對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的累積滯后效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值分別為1.031（95% CI：1.011～1.053）和1.027（95% CI：1.004～1.051）。而SO2對(duì)北方地區(qū)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 SO2 對(duì)不同季節(jié)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響（圖4）

圖4 不同滯后天數(shù)下二氧化硫每升高10μg/m3 對(duì)不同季節(jié)居民心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的影響

在暖季，SO2對(duì)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響在Lag0 時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值為1.026（95% CI：1.007～1.047）；SO2對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的累積滯后效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分別為1.030（95% CI：1.007～1.056）、1.033（95% CI：1.007～1.061）和1.027（95% CI：1.000～1.057）。而在冷季，SO2對(duì)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究回顧性分析了我國(guó)62 個(gè)城市大氣SO2濃度對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的短期影響，發(fā)現(xiàn)SO2短期暴露與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且具有累積滯后效應(yīng)。這種關(guān)聯(lián)在65 歲以上老年人中、南方地區(qū)或暖季更明顯。

本研究在全國(guó)范圍內(nèi)多個(gè)不同城市中定量分析了SO2對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響。de Aguiar Pontes Pamplona 等[12]報(bào)道SO2濃度每增加1 個(gè)四分位間距（50.22 μg/m3），當(dāng)天心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加4.66%。此外，Liu 等[13]研究表明，SO2濃度每升高1 個(gè)四分位間距（22.1 μg/m3），當(dāng)日心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.0%。與以往研究相比，本研究納入的研究對(duì)象來(lái)自全國(guó)62個(gè)大中小城市，分布范圍更廣，結(jié)論與既往研究基本一致，進(jìn)一步證實(shí)SO2的短期暴露可增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。目前SO2對(duì)心衰的影響機(jī)制尚不明確，可能是SO2引起心臟負(fù)荷及耗氧量增加，使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化和心臟重構(gòu)等[14]。

不同年齡的亞組分析發(fā)現(xiàn)，≥65 歲人群對(duì)SO2濃度變化更敏感，提示高年齡組是需要關(guān)注的重點(diǎn)人群。蘇州一項(xiàng)回顧性研究表明，在≥65 歲人群中SO2對(duì)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在5～64 歲組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。我國(guó)272 個(gè)城市研究結(jié)果顯示，在≥75 歲居民中，短期接觸SO2與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性強(qiáng)于5～64 歲人群和65～74歲人群[16]。這可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：首先，老年人免疫力下降，對(duì)呼吸道中污染物的清除能力較弱而引起感染，易誘發(fā)心衰急性發(fā)作；其次，老年人多患有慢性疾病，如糖尿病、高血壓等，可能對(duì)SO2導(dǎo)致的損傷更敏感[17]。

不同地區(qū)的亞組分析結(jié)果提示，SO2的效應(yīng)具有地區(qū)差異性。與北方地區(qū)相比，南方地區(qū)SO2短期暴露與心衰住院存在關(guān)聯(lián)，這與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果類似。一項(xiàng)基于我國(guó)172 個(gè)城市的研究表明，南方地區(qū)SO2與腦卒中住院風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于北方地區(qū)[18]。這可能與不同城市生活方式的差異有關(guān)，南方地區(qū)較北方地區(qū)溫暖，更適合戶外活動(dòng)，且南方地區(qū)開(kāi)窗通風(fēng)較多[19]，因此南方地區(qū)個(gè)體的SO2暴露水平與大氣SO2濃度的相關(guān)性好于北方地區(qū)，因此更可能在南方地區(qū)觀察到大氣SO2濃度與心衰住院的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

SO2的效應(yīng)存在季節(jié)差異，在暖季隨著SO2濃度升高，心衰的住院風(fēng)險(xiǎn)增加。目前關(guān)于不同季節(jié)SO2短期暴露對(duì)心衰患者住院影響的研究較少。Huang 等[20]研究認(rèn)為，暖季SO2濃度升高與腦卒中當(dāng)天住院風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。同樣，在南非進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，在暖季，SO2濃度升高對(duì)Lag0 和Lag1的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而冷季SO2與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[21]。目前造成季節(jié)差異的原因尚不清楚，可能原因?yàn)椋号c冷季相比，暖季室內(nèi)供暖和固體燃料使用少[22]，個(gè)體暴露水平更接近大氣SO2濃度，因此在暖季易觀察到SO2濃度與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。

與國(guó)內(nèi)其他研究相比，本研究收集全國(guó)62 個(gè)城市的氣象因素、SO2濃度和心衰住院資料進(jìn)行分析，相較于基于1 個(gè)或幾個(gè)城市數(shù)據(jù)的研究，代表性更好。但是，本研究也存在一定的局限性。第一，在群體水平上研究某種暴露與疾病之間的關(guān)系，雖然能通過(guò)在群體水平上控制一些混雜因素減少偏倚，但仍無(wú)法完全排除個(gè)體混雜因素的影響。第二，本研究中采用監(jiān)測(cè)站點(diǎn)的大氣SO2濃度作為暴露因素，但實(shí)際影響心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的是個(gè)體暴露水平。大氣濃度與個(gè)體水平之間的一致性受到個(gè)人生活方式的影響，如戶外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、開(kāi)窗時(shí)長(zhǎng)等，但在大規(guī)模研究中測(cè)量個(gè)體暴露水平難以實(shí)現(xiàn)。第三，China-PEACE 心衰回顧性研究未收集心衰患者嚴(yán)重程度、病因和藥物使用情況等信息，因此無(wú)法控制這些因素可能造成的混雜效應(yīng)。

綜上所述，大氣SO2暴露可增加居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。SO2對(duì)居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的影響存在年齡、區(qū)域和季節(jié)差異：≥65 歲人群對(duì)SO2更敏感；在南方地區(qū)和暖季，SO2濃度與心衰住院存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果可為不同城市SO2與居民心衰住院風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突