曲尼司特聯(lián)合硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療增生性瘢痕療效探討

歷 虎，張明珠，齊長春

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科 河北 唐山 063000）

燒傷及外傷部位皮膚真皮深層損傷引起皮膚組織過度修復(fù)、細胞外基質(zhì)沉積紊亂，發(fā)生增生性瘢痕，伴有瘙癢、疼痛等癥狀，不僅影響瘢痕組織處的機體功能，還影響美觀，給患者帶來沉重心理負擔(dān)[1-2]。增生性瘢痕是一個十分復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及成纖維細胞、細胞外基質(zhì)及細胞因子等諸多因素，其防治工作一直是臨床上致力解決的難題[3]。目前臨床上對于增生性瘢痕的治療方法眾多，有藥物、加壓、冷凍、激光、手術(shù)等多種方式[4]。外用硅酮凝膠是比較簡單、實用的一種治療方法，并且有研究證實其可以在一定程度上改善增生性瘢痕色澤、血管分布、厚度和柔軟度等評分情況，減輕瘙癢、疼痛和感覺異常等臨床癥狀[5]。但也有研究提示其越來越無法滿足患者對臨床治療效果的提升要求，臨床工作者一直在積極嘗試更佳的聯(lián)合用藥方案[6]。本研究觀察曲尼司特聯(lián)合醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療燒傷及外傷所致增生性瘢痕的美學(xué)效果及對膠原纖維指標(biāo)、MMPs的調(diào)節(jié)效應(yīng)，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年11月-2020年10月治療的燒傷及外傷所致增生性瘢痕患者136例，研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，按照隨機數(shù)字表法將所有研究對象分為兩組，每組68例。對照組男37例，女31例；年齡19～60歲，平均（32.8±4.5）歲；瘢痕部位面頸部21例，手臂19例，腿部14例，胸部9例，背部5例。觀察組男35例，女33例；年齡21～58歲，平均（33.1±4.2）歲；瘢痕部位面頸部23例，手臂20例，腿部13例，胸部8例，背部4例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有均衡可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；有明確的外傷、燒傷史，且處于瘢痕增生期；意識清楚，聽視覺及語言交流能力正常；知情同意并能夠積極配合研究完成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：瘢痕體質(zhì)或光敏性皮膚疾病者；藥物過敏史者；妊娠期或哺乳期女性；其他嚴(yán)重皮膚病者。

1.4 方法：對照組采用醫(yī)用硅酮凝膠敷料（河南匯博醫(yī)療股份有限公司，豫械注準(zhǔn)20182140641）超聲導(dǎo)入治療，擦拭瘢痕皮膚并確定皮膚無破損后，均勻涂抹適量醫(yī)用硅酮凝膠，涂抹面積完全覆蓋瘢痕部位，再用酒精消毒后的超聲導(dǎo)入儀BE-6000[上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，國食藥監(jiān)械(許)字2014第2230079號]探頭環(huán)形方式勻速作用于瘢痕部位15～20 min，導(dǎo)入儀參數(shù)設(shè)置強度30～40 kHz，脈沖波、連續(xù)波交替模式，每天2次。觀察組采用曲尼司特聯(lián)合醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療，醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療方法完全同對照組，曲尼司特膠囊（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10920118號）每次0.1 g，每次1粒，每天3次，1個月為1個療程。兩組均治療3個月后評價治療效果。

1.5 觀察指標(biāo)：觀察并比較兩組患者的臨床療效、美學(xué)效果、膠原纖維指標(biāo)，MMPs及不良反應(yīng)情況。

臨床療效參照第2版《皮膚病學(xué)》中相關(guān)內(nèi)容[7]制定：瘢痕外觀、形態(tài)恢復(fù)正常，瘙癢等臨床癥狀消失為痊愈；瘢痕外觀、形態(tài)接近正常皮膚，瘙癢等臨床癥狀輕微為顯效；瘢痕外觀、形態(tài)有所改善，瘙癢等臨床癥狀有所減輕為有效；瘢痕外觀、形態(tài)及瘙癢等臨床癥狀無改善或加重為無效；總有效=治愈+顯效+有效。

美學(xué)效果以溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）評估，包括瘢痕色澤、厚度、血管分布、柔軟度四方面內(nèi)容，依次對應(yīng)0～3分、0～4分、0～3分、0～5分，總分0～15分，評分越高則表明瘢痕體征越明顯[5]。

所有研究對象提取瘢痕部位組織液，離心處理后采用放射免疫比濁法測定Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維含量。

所有研究對象抽取肘靜脈血5 ml，離心后取血清采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定血清基質(zhì)金屬蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9,MMP-9）水平。

不良反應(yīng)情況包括皮疹、水腫、惡心嘔吐等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進行t檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：觀察組總有效率為95.6%，略高于對照組的86.8%，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組美學(xué)效果比較：治療前兩組VSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個月兩組VSS評分均顯著降低，且觀察組VSS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組VSS評分比較 （±s，分）

表2 兩組VSS評分比較 （±s，分）

2.3 兩組膠原纖維指標(biāo)比較：治療前兩組Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維含量及Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維含量比值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個月兩組各項均顯著改善，且觀察組Ⅰ型膠原纖維含量及Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維含量比值顯著低于對照組，Ⅲ型膠原纖維含量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組膠原纖維指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組膠原纖維指標(biāo)比較 （±s）

組別 時間 Ⅰ型膠原纖維 Ⅲ型膠原纖維 Ⅰ/Ⅲ型膠原 /（μg/g） /（μg/g） 纖維含量比值觀察組 治療前 109.62±18.70 125.86±21.49 0.87±0.29 治療后3個月 71.25±8.39 108.61±9.40 0.66±0.13 t值 15.438 6.064 5.449 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05對照組 治療前 110.39±15.63 127.03±24.16 0.88±0.17 治療后3個月 79.57±9.28 102.45±8.52 0.78±0.19 t值 13.982 7.912 3.234 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治療前組間值 0.261 0.298 0.245 P治療前組間值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t治療后3個月組間值 5.484 4.004 4.298 P治療后3個月組間值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組MMP-2、MMP-9水平比較：治療前兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個月兩組血清MMP-2、MMP-9水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較 （±s，ng/ml）

表4 兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較 （±s，ng/ml）

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較：觀察組出現(xiàn)皮疹1例、水腫2例、惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.4%，對照組出現(xiàn)皮疹3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.4%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.133，P＞0.05）。所有不良反應(yīng)癥狀均較輕微，可自行緩解，不影響治療，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

燒傷、外傷后增生性瘢痕嚴(yán)重影響了患者的工作、生活以及心理健康，如何最大限度地恢復(fù)外觀和功能一直是臨床重點和難點問題[8-9]。增生性瘢痕主要病理表現(xiàn)為大量的成纖維細胞和膠原纖維過度堆積[10]。本研究中不僅將療效和美觀效果、不良反應(yīng)作為觀察指標(biāo)，還將膠原纖維指標(biāo)、MMPs作為觀察指標(biāo)，以期在能夠收集到的臨床資料基礎(chǔ)上盡可能全面評估治療方案，為增生性瘢痕治療提供可靠的參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率略高于對照組，兩組不良反應(yīng)均較少且癥狀輕微，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種治療方案的效果及安全性均是肯定的。兩組均用到醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療，醫(yī)用硅酮凝膠滲透性、透氣性高，促使皮膚上皮組織細胞新陳代謝，改善細胞生長的微環(huán)境，增加肌膚彈性，同時減輕毛細血管充血和膠原纖維增生，從而對增生性瘢痕發(fā)揮治療作用[5]。應(yīng)用大于20 kHz的超聲波在體外促進藥物從皮膚或黏膜吸收能夠最大程度發(fā)揮藥物療效[11-12]。研究結(jié)果還顯示，治療后3個月觀察組VSS評分顯著低于對照組，觀察組Ⅰ型膠原纖維含量及Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維含量比值顯著低于對照組，Ⅲ型膠原纖維含量顯著高于對照組，觀察組血清MMP-2、MMP-9水平顯著低于對照組，提示了曲尼司特聯(lián)合醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療方案的顯著優(yōu)勢。膠原合成增多是病理性瘢痕形成的一個重要原因，有研究提示在燒傷創(chuàng)面延遲愈合的過程中，成纖維細胞Ⅰ型膠原基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，以致Ⅰ型前膠原合成增加，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例提高是引起瘢痕過度增生的重要環(huán)節(jié)[13-14]。蔣丹等[6]的研究中也顯示細胞外基質(zhì)中Ⅰ、Ⅲ型膠原沉積過多，并且兩者比例失衡。曲尼司特通過對成纖維細胞轉(zhuǎn)化因子-β的釋放的抑制作用選擇性抑制增生性瘢痕中膠原的合成[15]。細胞外基質(zhì)及組織的重塑在燒傷后愈合過程中起著重要作用，MMPs是一組重要的細胞外基質(zhì)降解酶，它是一組含有活性Zn2+的蛋白水解酶，其中MMP-2、MMP-9是關(guān)鍵酶，MMP-2則與皮膚附件的發(fā)育聯(lián)系密切[16]，MMP-9及其抑制劑協(xié)同調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的沉積與降解，而曲尼司特通過金屬蛋白酶和其抑制劑的抑制作用來抑制增生性瘢痕的形成[17]。上述內(nèi)容提示曲尼司特聯(lián)合醫(yī)用硅酮凝膠超聲導(dǎo)入治療增生性瘢痕通過膠原纖維、MMPs的調(diào)節(jié)效應(yīng)，更好地改善瘢痕狀況。研究結(jié)果還顯示，與對照組相比，觀察組雖然增加了口服藥物曲尼司特，在獲取更滿意療效的同時，并未因用藥的增加而顯著增加不良反應(yīng)，而且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明了觀察組治療方案在提高有效性的同時安全可靠。