安羅替尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效評估

曾紅文，劉焱森，林樹浩

（惠州市第三人民醫(yī)院普外科，廣東惠州 516000）

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，引發(fā)肝癌的因素眾多，如病毒性肝炎、肝硬化等[1]。由于肝細(xì)胞癌早期無明顯癥狀，當(dāng)大多數(shù)患者已出現(xiàn)門脈癌栓、肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移等肝癌中晚期典型病變時，已錯過手術(shù)治療的最佳時機(jī)。目前中晚期肝細(xì)胞癌主要采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，其可有效阻礙腫瘤生長，但有研究顯示，其近期療效顯著，但遠(yuǎn)期療效并不理想[2]。TACE術(shù)后遠(yuǎn)期腫瘤血管新生，易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。安羅替尼是一種小分子的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對抑制血管新生具有顯著價值[3]。本研究將安羅替尼用于TACE術(shù)后患者，觀察兩者聯(lián)合治療對中晚期肝細(xì)胞癌的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2016年12月至2019年12月惠州市第三人民醫(yī)院收治的82例中晚期肝細(xì)胞癌患者分為觀察組和對照組，各41例。觀察組患者中男性26例，女性15例；年齡35～68歲，平均年齡（55.24±7.30）歲；Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS）[4]70～88分，平均KPS評分（79.84±6.71）分；肝功能Child-Pugh分級[5]：A級25例，B級16例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例；TNM分期[6]：Ⅲ期24例；Ⅳ期17例。對照組患者中男性28例，女性13例；年齡32～69歲，平均年齡（55.83±6.69）歲；KPS評分71～87分，平均KPS評分（78.36±5.43）分；肝功能Child-Pugh分級：A級27例，B級14例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例；肝癌TNM分期：Ⅲ期22例；Ⅳ期19例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)惠州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2016年版）》[7]中肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②年齡≥18歲；③肝功能Child-Pugh分級為A或B級；④KPS評分≥60分；⑤既往未接受過肝細(xì)胞癌相關(guān)治療；⑥預(yù)計生存時間＞3個月；⑦患者依從性良好，配合完成隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器異常；②門靜脈主干栓塞；③嚴(yán)重凝血功能障礙；④存在試驗藥物或造影劑過敏禁忌證；⑤合并藥物不可控的高血壓、糖尿病；⑥合并其他惡性腫瘤。

1.2 治療方法 對照組患者行TACE治療，術(shù)前確保患者已完成CT、MRI、血常規(guī)等相關(guān)生化及影像學(xué)檢查。術(shù)中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)并予以吸氧。于雙側(cè)腹股溝穿刺區(qū)域常規(guī)消毒、鋪巾、局部麻醉，后經(jīng)皮-股動脈穿刺并置入導(dǎo)管，導(dǎo)管與導(dǎo)絲配合對肝動脈進(jìn)行造影，探查病變區(qū)域，確定病灶范圍、病灶血液供應(yīng)及形態(tài)等。將導(dǎo)管置入病變處供血血管，后經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入50 mL稀釋的水化5-氟尿嘧啶及糖化奧沙利鉑，栓塞血管，以前向血流停止視為栓塞終點(diǎn)。術(shù)后常規(guī)予以止痛、止吐、抑制胃酸等治療。觀察組患者在上述基礎(chǔ)上加用安羅替尼治療。于TACE術(shù)結(jié)束后第4天，給予患者口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒），12 mg/次，1次/d。連續(xù)治療14 d，暫停7 d，21 d為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。所有患者均于治療后1個月行上腹部增強(qiáng)CT掃描，對腫瘤控制情況進(jìn)行評價。完全緩解（CR）：所有靶病灶均無動脈期增強(qiáng)；部分緩解（PR）：靶病灶增強(qiáng)掃描動脈期的直徑縮?。?0%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶直徑變化在PR和疾病進(jìn)展（PD）之間；PD：動脈增強(qiáng)期，靶病灶直徑擴(kuò)大＞20%，或出現(xiàn)新病灶[8]。②比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤特異性生長因子（TSGF）水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清置于冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清VEGF、TSGF水平。③比較兩組患者生存情況。術(shù)后囑患者每2～6個月入院復(fù)查一次，并予以對癥治療?；颊呔谛g(shù)后隨訪2年，無瘤生存率=無瘤生存例數(shù)/總例數(shù)×100%，累計生存率=生存患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x）表示，多時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后VEGF、TSGF水平比較 治療后1個月兩組患者VEGF、TSGF水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于治療前及治療后1個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后1、3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、TSGF水平比較（pg/mL，x）

2.3 兩組患者生存情況比較 術(shù)后1、2年，兩組患者無瘤生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1年，兩組患者累計生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2年觀察組患者累計生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存情況比較 [例(%)]

3 討論

肝細(xì)胞癌是臨床常見惡性腫瘤，對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的中晚期肝細(xì)胞癌患者而言，TACE術(shù)是肝癌中晚期患者安全、有效的治療手段之一[9]。大多數(shù)肝細(xì)胞癌是富血供腫瘤，TACE主要通過栓塞腫瘤的供血動脈抑制腫瘤繼續(xù)生長，但不能使腫瘤完全壞死，因為腫瘤局部高分化細(xì)胞組織缺氧壞死會導(dǎo)致周邊殘存腫瘤組織的VEGF生成增加，促進(jìn)腫瘤血管新生，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或腫瘤組織進(jìn)行轉(zhuǎn)移。VEGF是參與機(jī)體血管生成的重要因子之一，該因子可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)體內(nèi)血管生成，并可為腫瘤細(xì)胞生長提供血供，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后等方面具有重要影響[10]。肝癌治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為目前影響療效的主要原因。臨床上針對VEGF及其受體等靶點(diǎn)也存在多種抑制劑調(diào)控。

鹽酸安羅替尼治療靶點(diǎn)主要為VEGF受體、干細(xì)胞因子受體和血小板衍生生長因子。本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療后3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于治療前及治療后1個月，而觀察組患者治療后1、3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于對照組，且觀察組患者療效顯著優(yōu)于對照組，術(shù)后2年累計生存率顯著高于對照組。這表明安羅替尼用于TACE術(shù)后可有效抑制腫瘤血管新生，鞏固TACE治療效果，顯著減少肝癌復(fù)發(fā)，對延長患者生存期有益。

TACE是一種血管性微創(chuàng)治療方式，其通過將化療藥物以及栓塞劑經(jīng)供血動脈輸送至滋養(yǎng)腫瘤的部位，使腫瘤血液供應(yīng)阻斷、抑制腫瘤生長。但如果單純使用TACE治療，則術(shù)后腫瘤外周容易建立新的側(cè)支循環(huán)，無法完全消除病灶處殘余的癌細(xì)胞。此外，TACE術(shù)后營造的腫瘤局部缺血、缺氧的環(huán)境會刺激VEGF的表達(dá)增高，進(jìn)而加速殘余癌細(xì)胞增殖、激活肝炎病毒復(fù)制，導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)[11-12]。VEGF是一種強(qiáng)效促血管生成因子，可通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血管內(nèi)皮生長因子受體促進(jìn)腫瘤血管新生，在肝癌的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[13-14]。因此，阻斷血管新生刺激通路成為治療肝癌、防止復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。安羅替尼針對腫瘤血管新生具有顯著抑制作用，其不僅在抗腫瘤血管新生方面具有價值，還可抑制腫瘤生長，對多靶點(diǎn)及通路具有影響。此外，癌細(xì)胞對安羅替尼具有較高的敏感性，有效劑量較低，不良反應(yīng)較少，安全性較好，符合中晚期肝癌的治療目標(biāo)[15]。在TACE術(shù)后應(yīng)用安羅替尼可有效抑制VEGF活化，維持化療療效，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，使患者遠(yuǎn)期生存獲益。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌可有效抑制腫瘤血管新生，顯著提高療效，并對延長患者生存期具有積極作用。