房顫消融術(shù)后預(yù)測復(fù)發(fā)指標(biāo)研究進(jìn)展

于曉峰 閆素華

山東大學(xué)，山東省千佛山醫(yī)院心血管病學(xué)，山東濟(jì)南 250014

心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床最常見的心律失常，其患病率和致死率及其并發(fā)癥造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在逐年增加。房顫是多種因素作用的結(jié)果，電生理機(jī)制紊亂導(dǎo)致心房解剖結(jié)構(gòu)改變，解剖結(jié)構(gòu)重構(gòu)又加重電生理特性，二者形成惡性循環(huán)。房顫患者常因心慌、心悸、胸悶等癥狀而就醫(yī)。房顫治療的主要目的是提高患者生活質(zhì)量，恢復(fù)和維持正常的竇性心律是房顫治療的關(guān)鍵，雖然控制心室率亦是臨床常用方法之一，但需要抗凝藥物配合治療，這不僅導(dǎo)致了出血風(fēng)險增加，也增加了患者長期的負(fù)擔(dān)。隨著消融技術(shù)發(fā)展成熟，手術(shù)治療相比于傳統(tǒng)藥物治療在多個方面更處于優(yōu)勢地位。術(shù)后房顫是否復(fù)發(fā)是判斷手術(shù)成功與否的關(guān)鍵，在此本文探討了近幾年預(yù)測房顫復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的最新研究進(jìn)展，術(shù)前可行針對性輔助檢測，判斷行介入治療是否為最佳治療方案，術(shù)后是否具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險，是否需針對性預(yù)防，以期為臨床提供完整的治療策略。

1 房顫消融現(xiàn)狀

2021 年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiolog，ESC）聯(lián)合歐洲心胸外科協(xié)會（European Association of Cardio-thoracic Surgery，EACTS）推出的房顫指南中認(rèn)為，針對藥物治療失敗的癥狀性房顫，導(dǎo)管消融對于陣發(fā)性房顫以及持續(xù)性房顫均為I類推薦，房顫復(fù)發(fā)的主要危險因素指左心房體積明顯增大、高齡、房顫持續(xù)時間長、腎功能不全和其他心血管危險因素，并在文中指出目前還沒有一個指標(biāo)對于房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的影響始終優(yōu)于其他因素。房顫涉及機(jī)制復(fù)雜，因此消融術(shù)式也不斷改良更新。我國采用以環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)為基礎(chǔ)，以及在其基礎(chǔ)上聯(lián)合線性消融、非肺靜脈觸發(fā)灶消融等多種術(shù)式進(jìn)行導(dǎo)管消融。房顫復(fù)發(fā)定義為：房顫消融3 個月后記錄到發(fā)生的房顫、房撲、房速，如持續(xù)時間≥30s，視為術(shù)后房顫復(fù)發(fā)，術(shù)后早期復(fù)發(fā)率為25%～40%，單次消融后晚期復(fù)發(fā)率為11%～29%，重復(fù)消融后晚期復(fù)發(fā)率為7%～24%。相比于傳統(tǒng)治療方案，恢復(fù)并維持竇性心律可減少房顫并發(fā)癥，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，減輕患者負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。近年來隨著國內(nèi)房顫導(dǎo)管消融技術(shù)飛速發(fā)展，由上級醫(yī)院到基層醫(yī)院逐步開展，但因房顫觸發(fā)機(jī)制及維持機(jī)制的復(fù)雜性，尤其對于持續(xù)性房顫，復(fù)發(fā)率仍相對較高。但因此，如何在術(shù)前通過相關(guān)客觀指標(biāo)評估房顫復(fù)發(fā)率，給予患者最優(yōu)治療建議，對于電生理醫(yī)師尤為重要。

2 預(yù)測復(fù)發(fā)指標(biāo)

2.1 血液標(biāo)志物

血液檢測具有易操作、花費(fèi)少、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點，臨床上易于醫(yī)務(wù)人員檢測，也更易于患者接受?，F(xiàn)有的臨床研究表明，炎癥與房顫密切相關(guān)。房顫與炎癥的相互作用機(jī)制正在逐步被發(fā)現(xiàn)，炎癥可參與房顫的形成。房顫本身可導(dǎo)致炎癥狀態(tài)，多種炎癥因子與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)聯(lián)。Letsas等研究顯示，單因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析表明白細(xì)胞計數(shù)、高敏C 反應(yīng)蛋白與術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析證明白細(xì)胞計數(shù)是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=1.423，95%：1.067～1.897，=0.016）。Wei等對150 例房顫消融患者進(jìn)行研究，其中包括持續(xù)性房顫患者62 例，陣發(fā)性房顫患者88 例，中位隨訪時間為14 個月，研究表明血清生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）在持續(xù)性房顫患者中較陣發(fā)性房顫患者明顯升高[1140（854～1701）ng/L.1062（651～1374）ng/L，=0.039]，多因素分析顯示GDF-15 是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（=1.053，95%：1.007～1.100，=0.022）。王慶亞等對186例陣發(fā)性房顫患者術(shù)后隨訪12 個月，多因素分析證明術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值是陣發(fā)性房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（=2.020，95%：1.295～3.151，=0.002）。Bazoukis等進(jìn)行一項回顧性研究顯示，消融術(shù)后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值與晚期房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。炎癥雖與房顫關(guān)系密切，但并非房顫中唯一影響因素。近年來隨著臨床研究的不斷深入，越來越多的新型血液標(biāo)志物正在逐漸被發(fā)掘并證實與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)。Tan等認(rèn)為心室纖維化生物標(biāo)志物——可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，SST2）可作為持續(xù)性房顫患者預(yù)測消融術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，ROC 曲線分析顯示血漿SST2≥39.25ng/ml 對于預(yù)測1 年內(nèi)單次消融后復(fù)發(fā)的意義最大［曲線下面積＝0.748，敏感度74%，特異性77%］。范佳麗等研究證明血清SST2 濃度是影響房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（=1.014，95%：0.986～1.035，=0.035）。臨床上CA125 作為腫瘤指標(biāo)之一，近年來研究提示CA125 不僅與新發(fā)房顫有關(guān)，而且是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=1.003，95%：1.000～1.005，=0.019）。Nakanishi等在一項納入125 例房顫消融病例的研究中，證實高敏肌鈣蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，HS-TnT）對于房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測獨(dú)立于傳統(tǒng)危險因素，且在持續(xù)性房顫或陣發(fā)性房顫的種類中無明顯區(qū)別。Lopez等研究顯示，脂肪細(xì)胞生物標(biāo)志物——脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）與左心房脂肪組織（left atrial adipose tissue，LAAT）體積相關(guān)聯(lián)，無論心房或外周FABP4 均是持續(xù)性房顫消融復(fù)發(fā)的有效預(yù)測指標(biāo)。

2.2 心房相關(guān)指標(biāo)

房顫在炎癥、纖維化和損傷修復(fù)等多種因素作用下可導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這種心房解剖的變化會導(dǎo)致電生理特性及電傳導(dǎo)路徑的改變，在解剖重構(gòu)及電生理改變的雙重因素下易導(dǎo)致房顫消融術(shù)術(shù)中的失敗或者術(shù)后復(fù)發(fā)，心房相關(guān)指標(biāo)與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)引發(fā)了人們的關(guān)注。Berruezo等在一項納入148 例房顫消融患者的多中心研究認(rèn)為，較大的左心房前后直徑與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)（=1.11，95%：1.05～1.18，=0.001），多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析顯示左心房前后直徑是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=1.1，95%：1.05～1.19，<0.001）。Ueberham等研究顯示，在多變量分析中左心房直徑是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素（=1.111，95%：1.040～1.187，=0.002）。Njoku等進(jìn)行了一項基于11 項報告的左心房體積研究（共1559 例患者），Meta 分析顯示房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)患者比未復(fù)發(fā)患者平均左心房體積更高（=0.801，95%：0.387～1.216）。一項DECAAF研究證明延遲增強(qiáng)磁共振顯示心房組織纖維化與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。Baek等認(rèn)為通過心臟磁共振成像的晚期釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）和心房組織纖維化具有相關(guān)性，對前者進(jìn)行分析，LGE≥25%與消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)（=1.726，95%：0.330～2.239，<0.001）。Masuda等報道對147 例陣發(fā)性房顫患者術(shù)后平均隨訪22 個月，22 例患者行肺靜脈隔離后檢測到左房低電壓區(qū)，初次消融術(shù)后低壓區(qū)患者的房顫復(fù)發(fā)率高于非低消融區(qū)患者[9（41%）.15（12%），=0.001]，多次消融術(shù)后低電壓區(qū)患者的房顫復(fù)發(fā)率明顯高于非低的患者[8（36%）.8（6%），<0.001]，提示低壓區(qū)域的存在與房顫復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)（=5.89，95%：2.16～16.0，=0.001）。陶依嬈等對1832例房顫消融患者行Meta 分析，結(jié)果顯示左心房低電壓區(qū)可增加房顫患者消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險（=2.13，95%：1.59～2.86）。Wong等認(rèn)為心外膜脂肪可促進(jìn)心房纖維化，分泌炎癥因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，通過多種病理生理機(jī)制參與心房重構(gòu)過程，并與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。El Mahdiui等在一項納入460 例患者的研究中，有168 例（37%）患者行消融術(shù)后出現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)，以CT 計算的左心房后部脂肪組織衰減平均值-96.4HU 進(jìn)行分組，無論是單因素或多因素分析，均提示較高的左心房后部脂肪組織衰減是房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的一個有效預(yù)測指標(biāo)。Kaufmann等運(yùn)用CT 對50 例行肺靜脈隔離術(shù)患者計算左心室射血分?jǐn)?shù)和左心耳射血分?jǐn)?shù)，認(rèn)為二者有助于預(yù)測房顫術(shù)后復(fù)發(fā)，且該功能獨(dú)立于不同類型房顫。袁迎芳等對83 例房顫患者術(shù)前行CT 測量左心耳解剖結(jié)構(gòu)，27 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析顯示左心耳體積增大是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=1.160，95%：1.095～1.229，<0.001）。

2.3 基因

考慮不同人群房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的差異性及不確定性，研究人員也試圖從基因上探討房顫的發(fā)生、發(fā)展以及術(shù)后復(fù)發(fā)。Gudbjartsson等通過一項全基因組關(guān)聯(lián)研究指出4q25 染色體上2 個單核苷酸多態(tài)性（rs2200733 和rs10033464）易導(dǎo)致房顫。Husser等對195 例藥物頑固性房顫患者進(jìn)行前述2 個單核苷酸多態(tài)性研究，將消融術(shù)后分為早期復(fù)發(fā)（前7d 內(nèi)）和晚期復(fù)發(fā)（3～6 個月），有37%的患者出現(xiàn)前者，21%的患者出現(xiàn)后者，Logistic 回歸分析顯示任何變異等位基因的存在均加了復(fù)發(fā)風(fēng)險，多變量分析顯示相比于野生型，二者變異均能獨(dú)立預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險，分別為早期復(fù)發(fā)（=1.994，95%：1.036～3.837，=0.039）和晚期復(fù)發(fā)（=4.182，95%：1.318～12.664，=0.011）。Chen等對我國漢族4q25 染色體上rs2200733 多態(tài)性進(jìn)行研究報道，在多因素Cox 回歸分析中，rs2200733 是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=0.532，=0.022），在TT、CT、CC 三個基因型中，等位基因T 增加了房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。除了經(jīng)典的4q25 染色體外，其他基因的變異也會通過分子機(jī)制的改變介導(dǎo)不同的物質(zhì)參與房顫的復(fù)發(fā)，因此擴(kuò)大新型房顫基因研究也正逐步開展。Wu等對我國漢族502 例房顫消融患者術(shù)后隨訪12 個月，測定患者位于編碼電壓門控鈉通道基因—SCN10A 上 rs6795970 的多態(tài)性，數(shù)據(jù)顯示rs6795970 的G 等位基因增加了導(dǎo)管消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率，多變量分析顯示在加性模型中rs6795970 基因型是消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=0.36，95%：0.22～0.60，<0.001）。Ueberham等對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）插入/刪除多態(tài)性進(jìn)行研究，通過基因分型將其分為DD、II 和ID 三種基因型，多因素分析顯示ACE DD 基因型是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子（=2.251，95%：1.056～4.798，=0.036）。Amioka等對Ca調(diào)節(jié)蛋白—富組氨酸鈣結(jié)合蛋白（histidinerich calcium-binding protein，HRC）行多因素分析顯示，HRC 單核苷酸多態(tài)性rs3745297（T>G，Ser96Ala）是陣發(fā)性房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素（=2.66，95%：1.32～5.00，=0.007）。

3 小結(jié)和展望

本文并未探討房顫合并疾病、年齡、持續(xù)時間等病史指標(biāo)，以上探討預(yù)測指標(biāo)皆為需要輔助檢查測定，對其按臨床需求可進(jìn)行組合檢測，指導(dǎo)治療方案的制定。多種預(yù)測指標(biāo)之間并非獨(dú)立存在而是相互關(guān)聯(lián)、相互影響，血液指標(biāo)可提示纖維化，心房相關(guān)指標(biāo)也可提示炎癥，同一作用物可用不同方法檢測，基因也試圖從房顫的根源本質(zhì)上探討。需特別注意，上述指標(biāo)在所有研究中并非均作為陽性結(jié)果存在，某種指標(biāo)在一個研究中被證明是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，在另一個研究的結(jié)果則可能是二者無關(guān)聯(lián)性，因此可完善相關(guān)研究，將其進(jìn)行重要性分級評分，將臨床易于檢測指標(biāo)進(jìn)行組合評分可對房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行危險分級，高?；颊呖尚g(shù)中調(diào)整術(shù)式、術(shù)后增加復(fù)查次數(shù)和針對性預(yù)防。除此之外，減少或增加相應(yīng)生物標(biāo)志物、改善心房結(jié)構(gòu)、改善炎癥反應(yīng)、基因修飾、靶向治療等多種治療手段可作為提高房顫消融成功率及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療。