• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    植物聚戊烯醇的化學(xué)修飾及藥用劑型的研究進(jìn)展

    2022-11-03 01:46:44顏洋洋張昌偉王成章
    關(guān)鍵詞:戊烯衍生物活性

    袁 花,沈 紅,顏洋洋,張昌偉,王成章*

    (1.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所;江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;國(guó)家林業(yè)和草原局林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)室;林木生物質(zhì)低碳高效利用國(guó)家工程研究中心,江蘇 南京 210042;2.南京林業(yè)大學(xué) 江蘇省林業(yè)資源高效加工利用協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210037)

    植物聚戊烯醇是一類(lèi)由系列異戊烯基單元按不同順/反式排列構(gòu)成的長(zhǎng)鏈類(lèi)脂化合物[1],主要存在于被子植物和裸子植物中,具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒以及抗腫瘤等生物活性,是潛在的新藥開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[2]。聚戊烯醇與哺乳動(dòng)物體內(nèi)多萜醇結(jié)構(gòu)相似,具有相同的藥理作用[3]。多萜醇主要存在于動(dòng)物體內(nèi),參與糖蛋白的生物合成[4],促進(jìn)機(jī)體的造血及肝臟機(jī)能的改善,同時(shí)還對(duì)糖尿病、各種肝疾病、再生障礙性貧血等均有顯著的治療作用,且無(wú)不良毒副作用[5-7]。Kuznecova等[8]對(duì)植物聚戊烯醇的毒理和藥理活性進(jìn)行了研究,表明它對(duì)人體無(wú)毒,無(wú)致突變和無(wú)致畸作用,并在藥理研究基礎(chǔ)上制備了“ROPREN”系列藥物,用于治療老年性糖尿病、肝炎,以及因外傷、局部缺血等引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、萎縮等疾病。但聚戊烯醇為強(qiáng)疏水性化合物,在人體內(nèi)的吸收效果差,導(dǎo)致其在醫(yī)藥、食品以及其他領(lǐng)域的應(yīng)用受限。近年來(lái),研究者們嘗試著對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和相關(guān)制劑設(shè)計(jì),以達(dá)到改善水溶性,增加其在體內(nèi)的生物利用度的目的。Yang等[9]將聚戊烯醇末端的羥基與脂肪酸、磷酸、焦磷酸酯化,合成的聚戊烯醇酯類(lèi)衍生物在抗血栓、抗病毒、抗腫瘤等方面具有較強(qiáng)的生物活性。由于聚戊烯醇與許多維生素、激素、輔酶以及多萜醇一樣都是以異戊烯基長(zhǎng)鏈為基礎(chǔ)的,因此,Jones等[10]以聚戊烯醇的異戊烯基基團(tuán)為功能活性反應(yīng)位點(diǎn),與氫氣進(jìn)行加氫反應(yīng)后,成功合成出了多萜醇,并將其作為多萜醇外源補(bǔ)充劑。在20世紀(jì)50年代,日本、韓國(guó)、波蘭、美國(guó)、俄羅斯、拉脫維亞和澳大利亞等國(guó)就做了大量植物聚戊烯醇的劑型研發(fā)工作[11]。1982年,日本公開(kāi)了30多項(xiàng)銀杏葉聚戊烯醇制備方法及其藥物應(yīng)用專(zhuān)利[12-14],如聚戊烯醇注射劑、軟膠囊、片劑、口服劑和硬膠囊等。隨后,中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了銀杏葉和松針聚戊烯醇納米乳劑、脂質(zhì)體、膠束等不同劑型設(shè)計(jì)。近年來(lái),根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性,設(shè)計(jì)的納米乳液、注射劑、脂質(zhì)體等藥用劑型已成為藥物開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[15]。本文針對(duì)植物聚戊烯醇含有多個(gè)非共軛雙鍵和末端羥基結(jié)構(gòu)特征,總結(jié)了聚戊烯醇加氫、氧化、酯化、胺化、烷基化以及格式反應(yīng)等化學(xué)修飾的研究進(jìn)展。根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性,重點(diǎn)介紹植物聚戊烯醇及其衍生物納米乳液、脂質(zhì)體、注射劑和膠束等藥用劑型設(shè)計(jì)最新進(jìn)展,評(píng)價(jià)其功能、藥理和安全性,以期為聚戊烯醇及其衍生物的藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

    1 植物聚戊烯醇結(jié)構(gòu)及其生物特性

    植物聚戊烯醇從結(jié)構(gòu)上可分為全反式茄尼醇型ω-(trans)n-OH、菲卡醇型ω-(trans)3-(cis)n-cis(α)-OH和樺木醇型ω-(trans)2-(cis)n-cis(α)-OH。茄尼醇型主要從煙葉、番茄、馬鈴薯等茄科植物中分離得到,含有6~9個(gè)異戊烯基單元[16];菲卡醇型則主要從印度榕、大豆葉、木蘭等被子植物中分離得到,異戊烯基單元數(shù)為9~13,其中中間單元有3個(gè)反式異戊烯基單元[17];樺木醇型聚戊烯醇主要從樺木、銀杏、松針等裸子植物中分離得到,異戊烯基單元數(shù)包含11~120,其中中間單元含2個(gè)反式異戊烯基單元[18],具體可見(jiàn)表1。

    表1 植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)及分布

    Zhang等[19]和Akhtar等[20]的研究表明:松針葉和銀杏葉中的聚戊烯醇(含有14~24個(gè)異戊烯基單元)具有與人體及哺乳動(dòng)物臟器中多萜醇相似的結(jié)構(gòu)(圖1),不同之處在于,松針和銀杏葉聚戊烯醇以末端異戊烯單元α不飽和形式存在,而人體及哺乳動(dòng)物中的多萜醇常以末端單元α飽和的形式存在。

    圖1 多萜醇(n=12~18)結(jié)構(gòu)

    大量藥理及代謝研究表明:多萜醇和聚戊烯醇是各種生物膜類(lèi)結(jié)構(gòu)的中性脂質(zhì), 對(duì)生物膜的結(jié)構(gòu)和功能有明顯的影響[21]。外源性植物聚戊烯醇可在動(dòng)植物體內(nèi)及人體內(nèi)通過(guò)α-異戊二烯還原酶代謝為人體所需S-多萜醇[22],再通過(guò)多萜醇焦磷酸酯的磷酸酯代謝為磷酸多萜醇酯,最后經(jīng)磷酸多萜醇酯酶轉(zhuǎn)化為多萜醇,形成磷酸多萜醇酯的生物循環(huán),參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成,從而實(shí)現(xiàn)生物的新陳代謝(圖2)。植物聚戊烯醇作為糖蛋白生物代謝的關(guān)鍵載體,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性,具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗腫瘤等生物活性,是潛在的新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)化合物。

    圖2 多萜醇和植物聚戊烯醇在體內(nèi)的生物代謝過(guò)程

    2 聚戊烯醇結(jié)構(gòu)修飾

    2.1 異戊烯基的修飾

    2.1.1加氫反應(yīng) Quellhorst等[23]發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇α端異戊烯基比其他異戊烯基單元易于氫化,通過(guò)對(duì)含11個(gè)異戊烯基單元的聚戊烯醇α端異戊烯基直接催化加氫,合成了具有生物活性的多萜醇,得率為60%。但由于這種α端異戊烯基的選擇性氫化方法不具有立體專(zhuān)一性,在形成S-多萜醇的同時(shí)也會(huì)形成R構(gòu)型的多萜醇,并且分離純化方式也較復(fù)雜,使其在多萜醇的制備方面并未得到進(jìn)一步的發(fā)展。Imperiali等[24]利用新型的均相催化劑二價(jià)釕配合物(S)-BINAP-RuII[CF3CO2-]2催化聚戊烯醇與氫氣的加成反應(yīng)(圖3),制備的S-多萜醇的產(chǎn)率增至95%以上。

    圖3 均相氫化制備S-多萜醇的路線(xiàn)

    均相氫化反應(yīng)是近年來(lái)發(fā)展的一種新的催化反應(yīng),催化劑溶于反應(yīng)介質(zhì)中,具有更高的基團(tuán)選擇性,在還原烯鍵時(shí)不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物異構(gòu)化和氫解反應(yīng)。與催化加氫法相比,均相氫化反應(yīng)的高化學(xué)選擇活性,增加了聚戊烯醇反應(yīng)合成S-多萜醇的專(zhuān)一性。

    2.1.2氧化反應(yīng) Noda等[25]在以聚戊烯醇為原料,-70℃時(shí),使聚戊烯醇在乙酸乙酯中發(fā)生臭氧分解生成臭氧化物,再由鋅粉還原得到4-羥基-2-丁酮和丙酮小分子化合物(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖4),為其工業(yè)發(fā)展提供了一個(gè)新途徑。Shibaev等[26]先將聚戊烯醇末端羥基保護(hù)起來(lái),然后對(duì)ω-端異戊二烯單元進(jìn)行選擇性環(huán)氧化,引入醛基,再與熒光標(biāo)記物胺還原胺化合成了末端帶熒光標(biāo)記的聚戊烯醇(圖5)。該方法在聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中同時(shí)引入了2個(gè)不同功能化合物,最大化地利用了其活性位點(diǎn),并且制備的化合物可用來(lái)研究聚戊烯醇在糖蛋白合成中的作用。

    圖4 聚戊烯醇的臭氧反應(yīng)路線(xiàn)

    圖5 聚戊烯醇熒光標(biāo)記物的制備路線(xiàn)

    2.1.3硼氫化-氧化反應(yīng) Alleti等[27]從煙葉中分離出聚戊烯醇,通過(guò)對(duì)其進(jìn)行溴化、烷基化、還原反應(yīng)、氧化、炔化等5步反應(yīng)合成了一種用于生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架,其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖6。

    圖6 生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架的制備路線(xiàn)

    該方法制備的衍生物可與人黑素皮質(zhì)蛋白4受體(hMC4R)結(jié)合親和力較低的R-(CO)-MSH(4)-NH2配體結(jié)合,用于黑色素瘤的診斷。茄尼醇衍生物支架合成的原理是炔化聚戊烯醇的多價(jià)結(jié)構(gòu)對(duì)癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力和選擇性,在與顯像劑結(jié)合時(shí),可以尋找并選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合,并通過(guò)非侵入性分子成像報(bào)告癌細(xì)胞的存在和位置,讓人類(lèi)更早地識(shí)別出癌癥,這對(duì)開(kāi)發(fā)有效的癌癥診斷試劑和人類(lèi)早期的癌癥檢查具有重要意義。

    2.2 聚戊烯醇末端羥基的修飾

    2.2.1酯化反應(yīng) 聚戊烯醇酯類(lèi)在生命體中起著重要的作用,聚戊烯醇乙酸酯具有明顯的抗?jié)兒涂寡ɑ钚裕覠o(wú)不良反應(yīng)。Khidyrova[28]以棉葉中提取的聚戊烯醇為原料,與一元酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng),得到了產(chǎn)率為69%的聚戊烯醇酯,其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖7。Tao等[29]將銀杏葉聚戊烯醇與乙酸酐?;铣闪司畚煜┐减ィ寐蔬_(dá)91%,且聚戊烯醇乙酸酯對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌活性?xún)?yōu)于聚戊烯醇的抑菌活性。

    圖7 聚戊烯醇乙酸酯的制備路線(xiàn)

    Qin等[30]先以煙葉聚戊烯醇為原料與3,3-二硫化二丙酸反應(yīng),將具有還原響應(yīng)性的二硫鍵引入茄尼醇分子結(jié)構(gòu)中,得到二硫代二丙酸單聚戊烯酯,再與聚乙二醇反應(yīng)后制備了一種兩親性的氧化還原響應(yīng)偶聯(lián)物聚乙二醇二硫代二丙酸聚戊烯酯(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖8)。該化合物水溶液中可自組裝形成氧化還原響應(yīng)膠束,應(yīng)用于阿霉素的有效載體,在抗癌治療中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。由于聚戊烯醇酯類(lèi)優(yōu)良的藥理活性以及酯化反應(yīng)具有反應(yīng)活性大、條件溫和以及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì),使得聚戊烯醇的酯化反應(yīng)成為廣泛研究的熱點(diǎn)。

    圖8 兩親性聚乙二醇二硫代二丙酸茄尼酯的制備路線(xiàn)

    2.2.2磷酸化反應(yīng) 聚戊烯醇的磷酸化在促進(jìn)細(xì)胞膜糖基化的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[31],聚戊烯基磷酸酯在體內(nèi)可代謝為多萜醇磷酸酯,參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成,改善膜的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和滲透性[32]。王成章等[33]以銀杏葉中分離出的聚戊烯醇混合物(C75~C110)為原料,POCl3為磷酰化劑和三乙胺為堿性水解劑,經(jīng)過(guò)磷?;退鈨刹椒磻?yīng)合成了聚戊烯基磷酸單酯,其體外抗腫瘤活性研究表明:銀杏葉聚戊烯醇磷酸酯具有明顯的抑制腫瘤的生物活性,在0.4 g/L的高質(zhì)量濃度下、作用72 h時(shí),聚戊烯醇磷酸酯對(duì)SGC-7901人胃癌、LoVo人結(jié)腸腺癌和Hela人宮頸癌3種癌細(xì)胞的抑制率為60%~80%,對(duì)Heps、S180和EC等移植性瘤株抑瘤率達(dá)到50%~65%。Rasadkina等[34]通過(guò)六乙基亞磷酰三胺對(duì)云杉分離得到的聚戊烯醇進(jìn)行磷酸化,制備了具有生物活性的新型聚戊烯醇的二氨基磷酸酯、單氨基磷酸酯和硫代磷酸酯等化合物(圖9)。

    圖9 聚戊烯醇磷酸酯的制備路線(xiàn)

    Pronin等[35]在聚戊烯醇磷酸化的基礎(chǔ)上,將聚戊烯醇磷酸酯制備成磷酸鈉鹽Fortepren?(圖10),其可作為皰疹疾病治療的首選藥物,降低皰疹復(fù)發(fā)率和局部癥狀的嚴(yán)重狀況。聚戊烯醇的磷酸化為研究其在體內(nèi)參與蛋白質(zhì)的合成奠定了基礎(chǔ),也為新型的藥物提供了先導(dǎo)性骨架結(jié)構(gòu)。

    圖10 聚戊烯醇磷酸鈉鹽Fortepren?的制備路線(xiàn)

    2.2.3胺化反應(yīng) 胺化,是在化合物中引入氨基(—NH2)生成胺的反應(yīng)。氨基不僅活性較大,而且具有極重要的生理作用。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行胺化反應(yīng),可拓寬其應(yīng)用范圍,并對(duì)其理化性質(zhì)有一定的影響。張昌偉等[36]利用聚戊烯醇末端羥基先與鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行光延反應(yīng),然后經(jīng)水合肼還原劑還原改性合成了親水性較強(qiáng)的氨基聚戊烯醇衍生物(圖11)。陶冉等[37]利用含氮和含鹵素試劑對(duì)銀杏葉中分離得到的聚戊烯醇末端羥基進(jìn)行衍生化改性,得到的5種衍生物(聚戊烯基鄰苯二甲酰亞胺、氨基聚戊烯醇、聚戊烯基季銨鹽、聚戊烯基三氟乙酰和聚戊烯基氯乙酰),它們對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均有優(yōu)良的抗菌活性。Wang等[38]利用煙葉中提取的聚戊烯醇與PBr3、哌嗪合成了聚戊烯醇胺,并在其基礎(chǔ)上連接了一些如5-氟尿嘧啶、萘普生等藥理活性物質(zhì),得到的聚戊烯醇胺衍生物不僅對(duì)腫瘤有較好的抑制效果,而且對(duì)抗腫瘤治療藥物有良好的增效作用。

    圖11 氨基聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

    2.2.4季胺化反應(yīng) Grecka等[39]在三氯氧磷存在下,利用桑葉聚戊烯醇與三甲胺反應(yīng)生成聚戊烯醇季銨鹽(圖12),得率為72%。該反應(yīng)方法是一種合成陽(yáng)離子脂類(lèi)的新方法,由此獲得的季銨鹽衍生物可作為一種有用的抗菌劑和潛在的轉(zhuǎn)染介質(zhì),進(jìn)一步用于免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)研究。

    圖12 聚戊烯基三甲基碘化銨的制備路線(xiàn)

    2.2.5格式反應(yīng) Takigawa等[40]基于模型化合物乙酸橙花酯與具有光學(xué)活性的C5單元格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)驗(yàn),將聚戊烯醇乙酸酯與(R)-2-(4-溴-3-甲基丁氧基)四氫-2H-吡喃,在Mg/Li2CuCl4催化下制備得到了S-多萜醇和R-多萜醇(圖13)。該反應(yīng)是制備多萜醇的新方法,具有后處理簡(jiǎn)單,易分離得到產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)。

    圖13 多萜醇的制備路線(xiàn)

    2.2.6烷基化反應(yīng) 由于聚戊烯醇分子的ω端有兩個(gè)甲基、α端有一個(gè)羥基活性反應(yīng)基團(tuán),可作為烷基化試劑與其他有機(jī)物分子進(jìn)行烷基化反應(yīng),將其異戊二烯長(zhǎng)鏈引入有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)中,可賦予有機(jī)物新的活性。Zokirova等[41]從葡萄葉中分離得到含有10~12個(gè)異戊二烯單元的聚戊烯醇,將其與鄰甲酚或?qū)追舆M(jìn)行烷基化反應(yīng)制備2-甲基-6-聚戊烯基苯酚和2-甲基-4-聚戊烯基苯酚,其反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖14。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行烷基化改造,以期望賦予其殺螨活性、增加其對(duì)生物靶點(diǎn)的作用效率。

    圖14 烷基化聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

    3 聚戊烯醇的藥用劑型

    3.1 常規(guī)劑型(軟膠囊、滴丸、口服液、注射劑)

    張平[42]公開(kāi)了一種銀杏葉聚戊烯醇藥劑及其制備方法,將聚戊烯醇與適當(dāng)輔料混合,制成軟膠囊、滴丸、乳劑、口服液以及注射液,并對(duì)其進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn),發(fā)明的聚戊烯醇制劑對(duì)小鼠移植性腫瘤S180、艾氏癌EC和肝癌Heps均具有較好的藥理作用。王成章等[43]公開(kāi)了一種抗乙肝病毒的銀杏聚戊烯醇活性物及其制備方法,將聚戊烯醇與銀杏黃酮、萜內(nèi)脂以及其他輔料等分別制成軟膠囊、滴丸、口服液等制劑用于治療乙肝病毒,其具有低毒性,對(duì)HepG2215細(xì)胞分泌乙肝s抗原、e抗原具有明顯的抑制作用。1994年,F(xiàn)ortepren?(磷酸聚戊烯基鈉為主要活性成分)作為抗病毒注射藥物,以“Phosprenyl”商標(biāo)獲得了俄羅斯聯(lián)邦獸醫(yī)和植物檢疫監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[44-45],用于治療狗的犬瘟熱、肝炎和腸炎,貓的泛白細(xì)胞減少癥和貓的腹膜炎,以及仔豬和小牛的病毒性腸胃炎等。除此以外,該化合物還具有明顯的肝保護(hù)活性,可用于人體的肝炎治療。1997年,拉脫維亞等國(guó)已批準(zhǔn)聚戊烯醇作為添加劑用于保健食品生產(chǎn)和藥品開(kāi)發(fā),制備了“ROPREN”系列藥物,如護(hù)肝劑、抗病毒制劑等[46]。2013年,王成章等[47]發(fā)明了一種聚戊烯醇抗H3N2病毒注射劑的制備方法,填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)聚戊烯醇抗病毒注射劑的空白。聚戊烯醇注射劑可保護(hù)不飽和膜脂免受氧化自由基的攻擊作用,也能用于治療精神障礙和神經(jīng)退行性疾病,如老年癡呆病。

    3.2 脂質(zhì)體

    聚戊烯醇作為植物中的天然類(lèi)脂次生代謝物,疏水性極強(qiáng),可作為一種脂質(zhì)體使用[48]。Vanaga等[49]將聚戊烯醇與液體卵磷脂混合形成溶液,水合后制備了多層聚戊烯醇脂質(zhì)體,其具有較規(guī)整的形態(tài),可用于食品補(bǔ)充劑和化妝品工業(yè)。但由于聚戊烯醇的乳化性能有限,使其生物利用度受到限制。Madeja等[50]制備了一種聚戊烯醇的陽(yáng)離子衍生物,其被命名為APren,該衍生物是一種新型的聚異戊二烯醇半合成衍生物,利用它們的脂化特性,可設(shè)計(jì)為藥物的新型脂質(zhì)載體。Gawrys等[51]研究了聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物APren作為藥物載體,其本身對(duì)活的有機(jī)體是否會(huì)造成不良影響,結(jié)果表明:聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物對(duì)大鼠的心血管或腎臟排泄系統(tǒng)未造成任何損害,證實(shí)了其適合作為脂溶性藥物的載體。Stachyra等[52]以三甲基聚戊烯醇碘化銨陽(yáng)離子衍生物作為流感病毒DNA疫苗的載體,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物,特別是聚戊烯醇與二油酰磷脂酰乙醇胺和DC-膽固醇的混合物,確實(shí)可以作為DNA疫苗的有效載體,它們能增強(qiáng)或促進(jìn)疫苗接種的轉(zhuǎn)染過(guò)程,誘導(dǎo)目標(biāo)抗原的高免疫應(yīng)答。Zhang等[53]先將聚戊烯醇與卵磷脂、膽固醇制成脂質(zhì)分散體后,再經(jīng)卡波姆樹(shù)脂包埋制備聚戊烯醇脂質(zhì)體凝膠(GLG),GLG緩釋性能優(yōu)異,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌有顯著抑制作用,可作為外敷化妝品使用。

    3.3 納米乳液

    聚戊烯醇的強(qiáng)疏水性導(dǎo)致其在水中沒(méi)有良好的分散性,這對(duì)其生物活性研究以及相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)造成一定影響。利用乳化劑復(fù)配及納米分散技術(shù)制備聚戊烯醇納米乳液,使其溶液粒徑減小至納米尺度,可以使聚戊烯醇在水中達(dá)到良好的分散,進(jìn)而提高聚戊烯醇藥物在體內(nèi)的生物利用度,拓寬其在化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用。陶冉等[54]以銀杏葉聚戊烯醇為原料,Span-80與Tween-80為乳化劑,采用反相乳化(EIP)法制備了聚戊烯醇的水包油型納米乳液。該乳液在水中的分散效果優(yōu)良,與其他抗生素聯(lián)合使用,表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用,抗菌活性增強(qiáng)。Wang等[55]為了提高銀杏葉聚戊烯醇(GBP)在人體內(nèi)的生物利用度,制備了GBP納米乳液,并對(duì)其抗甲型H3N2流感病毒和乙型肝炎病毒的體外抗病毒活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)GBP納米乳液對(duì)小鼠甲型流感H3N2病毒的抑制率可達(dá)70%,同時(shí)可保護(hù)74.9%的馬丁達(dá)也犬腎上皮細(xì)胞(MDCK)免受病毒侵害,對(duì)乙肝病毒也有較強(qiáng)的抑制活性。在此基礎(chǔ)上,王成章的團(tuán)隊(duì)[56]采用反相乳化法和超聲乳化法將聚戊烯醇溶于三聚磷酸鈉(TPP)/TiO2溶液、Triton X-100和1-辛醇的納米乳液中,制備了負(fù)載聚戊烯醇的油包水型納米乳液,該乳液與葉酸偶聯(lián)殼聚糖納米粒子后,對(duì)HepG2腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用,對(duì)HL-7702細(xì)胞具有較低的細(xì)胞毒性。

    3.4 膠束

    膠束具有親水性?xún)?nèi)核和疏水性外殼結(jié)構(gòu)特點(diǎn),能夠利用自身親水作用改善疏水性物質(zhì)的溶解性,因此常被用于水溶性差的藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。Qin等[57]研究表明聚乙二醇化茄尼醇、聚乙二醇琥珀酸茄尼醇可以自組裝成包覆輔酶Q10的膠束,由于茄尼醇型聚戊烯醇與輔酶的相似性,這些膠束的載藥量可超過(guò)39%。Xiong等[58]在天然藥物聚戊烯醇分子中引入硫代水楊酸基團(tuán)制備了聚戊烯醇酯(STS),再進(jìn)一步聚乙二醇化形成的mPEG-STS膠束,可作為抗癌藥物的治療載體。此外,又將具有pH值響應(yīng)的腙鍵引入mPEG-STS中制備了新型聚戊烯醇兩親性衍生物,該衍生物可自組裝成膠束用以傳遞抗癌藥物阿霉素,體外和體內(nèi)的研究表明:聚戊烯醇膠束載體和載藥之間有協(xié)同作用,對(duì)腫瘤患者有很強(qiáng)的治療效果。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    植物聚戊烯醇具有顯著的抗腫瘤、保肝和抗病毒的藥理活性,對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)誘變、無(wú)致畸和致癌作用,在藥物開(kāi)發(fā)方面具有巨大的潛力。目前國(guó)內(nèi)聚戊烯醇的報(bào)道主要基于其本身的抗腫瘤、保肝、抗菌等活性進(jìn)行簡(jiǎn)單的藥物復(fù)配以及分子設(shè)計(jì)的研究,雖然取得了一定的成果,但仍存在一些問(wèn)題需解決或改進(jìn):1)聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中所含活性基團(tuán)單一,改造難度較大,制備路線(xiàn)復(fù)雜;2)藥用制劑類(lèi)型需創(chuàng)新,增加其在體內(nèi)的生物利用度;3)藥物的靶向調(diào)控性有待提高。因此,進(jìn)一步開(kāi)發(fā)綠色高效的聚戊烯醇衍生物制備方法和充分利用聚戊烯醇的藥理活性以制備可用于精細(xì)化學(xué)品和健康醫(yī)療方面的產(chǎn)品,是當(dāng)前聚戊烯醇的主要研究任務(wù)。聚戊烯醇水溶性的改善以及相關(guān)配方制劑的研究對(duì)拓寬其應(yīng)用領(lǐng)域具有重要意義,這也將為聚戊烯醇的高效利用提供新的方向。

    猜你喜歡
    戊烯衍生物活性
    陽(yáng)桃根化學(xué)成分及其體外抗腫瘤活性
    中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:38:32
    簡(jiǎn)述活性包裝的分類(lèi)及應(yīng)用(一)
    上海包裝(2019年2期)2019-05-20 09:10:52
    (2E,4E)-N-(2-氨基乙基-5-(苯并[d][1,3][二氧雜環(huán)戊烯]-5基)戊-2,4-二烯酰胺的合成及其降血脂作用
    枳中異戊烯基化的黃酮及香豆素類(lèi)成分
    金絲草化學(xué)成分及其體外抗HBV 活性
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:49
    烴的含氧衍生物知識(shí)鏈接
    新型螺雙二氫茚二酚衍生物的合成
    S-異戊烯基-L-半胱氨酸對(duì)輻射誘導(dǎo)小鼠DNA損傷的保護(hù)作用
    PTEN通過(guò)下調(diào)自噬活性抑制登革病毒2型感染
    桑葉中聚戊烯醇結(jié)構(gòu)與含量測(cè)定
    欧美日韩一级在线毛片| 国产v大片淫在线免费观看| 妹子高潮喷水视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 最好的美女福利视频网| 九九热线精品视视频播放| 真人一进一出gif抽搐免费| 久久这里只有精品19| 国模一区二区三区四区视频 | 久久精品国产清高在天天线| 午夜福利在线在线| 国产视频一区二区在线看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产一级毛片七仙女欲春2| 动漫黄色视频在线观看| 两个人的视频大全免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 日韩免费av在线播放| 久久婷婷成人综合色麻豆| 精品电影一区二区在线| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 色在线成人网| 18禁国产床啪视频网站| 国产精华一区二区三区| 免费在线观看日本一区| 国产精品综合久久久久久久免费| 九色成人免费人妻av| 成人手机av| 国产高清videossex| 亚洲av五月六月丁香网| 男女下面进入的视频免费午夜| 一夜夜www| 成年免费大片在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲avbb在线观看| 亚洲专区国产一区二区| 人成视频在线观看免费观看| 最近在线观看免费完整版| 91老司机精品| 亚洲 国产 在线| 国产三级黄色录像| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲成av人片在线播放无| av福利片在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 99国产精品99久久久久| 少妇粗大呻吟视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 后天国语完整版免费观看| 久久久久久久久免费视频了| 久久久久久九九精品二区国产 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费看a级黄色片| or卡值多少钱| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一二三四在线观看免费中文在| avwww免费| 亚洲国产精品成人综合色| 99久久综合精品五月天人人| 白带黄色成豆腐渣| 黄色女人牲交| 久久香蕉激情| 中文资源天堂在线| 一区福利在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲精品国产一区二区精华液| 曰老女人黄片| 国产精品,欧美在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品一区二区三区四区久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 真人一进一出gif抽搐免费| 日韩大尺度精品在线看网址| 日韩免费av在线播放| 欧美性猛交黑人性爽| 精品无人区乱码1区二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | www.熟女人妻精品国产| 午夜两性在线视频| 亚洲中文av在线| 国产成人av教育| 国产亚洲精品av在线| 日本五十路高清| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 桃色一区二区三区在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲片人在线观看| 1024手机看黄色片| 9191精品国产免费久久| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 1024视频免费在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲全国av大片| 天天添夜夜摸| 国产精品久久电影中文字幕| 999精品在线视频| 国产精品九九99| 免费在线观看成人毛片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 啦啦啦免费观看视频1| 免费搜索国产男女视频| 久久人妻av系列| 999精品在线视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 宅男免费午夜| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲专区字幕在线| 一进一出好大好爽视频| 可以在线观看的亚洲视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99riav亚洲国产免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品综合久久久久久久免费| 岛国在线免费视频观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| 丝袜美腿诱惑在线| 最近在线观看免费完整版| 中文在线观看免费www的网站 | 国产不卡一卡二| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品 国内视频| 国产成人欧美在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 男人舔女人的私密视频| 身体一侧抽搐| 亚洲最大成人中文| 最新美女视频免费是黄的| 免费在线观看成人毛片| 丝袜美腿诱惑在线| 免费在线观看完整版高清| 亚洲中文av在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久久久久久大精品| 黄色视频不卡| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲激情在线av| 99久久精品热视频| 在线永久观看黄色视频| 黄色女人牲交| 日本 av在线| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一区福利在线观看| 99久久精品热视频| 一区福利在线观看| 午夜福利欧美成人| 一级a爱片免费观看的视频| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品国内亚洲2022精品成人| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久精品成人免费网站| 在线观看午夜福利视频| 欧美成人一区二区免费高清观看 | а√天堂www在线а√下载| 91av网站免费观看| 国产黄色小视频在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 成人永久免费在线观看视频| av天堂在线播放| 91av网站免费观看| 国产区一区二久久| 一本综合久久免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 露出奶头的视频| 99在线视频只有这里精品首页| 一本精品99久久精品77| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品1区2区在线观看.| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲成人久久性| 麻豆成人av在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜日韩欧美国产| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜福利高清视频| av中文乱码字幕在线| 亚洲人成77777在线视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 免费一级毛片在线播放高清视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 99精品欧美一区二区三区四区| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 中文字幕av在线有码专区| 国产伦在线观看视频一区| 婷婷精品国产亚洲av| 国产精品99久久99久久久不卡| 18禁观看日本| 男人舔女人下体高潮全视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美日韩精品网址| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 夜夜爽天天搞| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品免费视频内射| 国产免费av片在线观看野外av| 人成视频在线观看免费观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在线永久观看黄色视频| 久久草成人影院| 日韩欧美 国产精品| 国产精品日韩av在线免费观看| 制服诱惑二区| 久热爱精品视频在线9| 草草在线视频免费看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲自拍偷在线| 91国产中文字幕| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品乱码久久久久久99久播| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲欧美激情综合另类| 老司机靠b影院| 欧美zozozo另类| 一级毛片高清免费大全| 五月玫瑰六月丁香| 美女扒开内裤让男人捅视频| 村上凉子中文字幕在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 在线观看66精品国产| or卡值多少钱| 国产激情偷乱视频一区二区| 日韩欧美三级三区| 91麻豆av在线| 午夜福利在线在线| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 日本a在线网址| 国产av麻豆久久久久久久| 两个人免费观看高清视频| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产精品 国内视频| 在线观看舔阴道视频| 99热只有精品国产| 国产av一区在线观看免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产日本99.免费观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 51午夜福利影视在线观看| 免费在线观看日本一区| 欧美黑人欧美精品刺激| 91大片在线观看| 成人三级黄色视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 哪里可以看免费的av片| 国产精品一区二区免费欧美| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲免费av在线视频| 国产一区二区三区视频了| 啪啪无遮挡十八禁网站| 色老头精品视频在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一本精品99久久精品77| 丰满的人妻完整版| 欧美中文综合在线视频| 午夜福利欧美成人| 99久久综合精品五月天人人| 久久国产乱子伦精品免费另类| 成人av在线播放网站| 在线观看66精品国产| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲国产欧美网| www.999成人在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久人人精品亚洲av| 99精品久久久久人妻精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久久久久久久中文| www.999成人在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久国产乱子伦精品免费另类| bbb黄色大片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲成人国产一区在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 村上凉子中文字幕在线| aaaaa片日本免费| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 又大又爽又粗| 天堂影院成人在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 日韩国内少妇激情av| 午夜影院日韩av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线看三级毛片| 高清在线国产一区| 色综合婷婷激情| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲自拍偷在线| av欧美777| 国产高清视频在线观看网站| 叶爱在线成人免费视频播放| 99riav亚洲国产免费| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜激情av网站| 99热只有精品国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 全区人妻精品视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 中文字幕av在线有码专区| 无遮挡黄片免费观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久草成人影院| 手机成人av网站| 成人国产一区最新在线观看| www日本黄色视频网| 床上黄色一级片| 国产精品久久久久久人妻精品电影| tocl精华| 亚洲精品av麻豆狂野| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产亚洲欧美98| 亚洲熟女毛片儿| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 制服人妻中文乱码| 曰老女人黄片| 九九热线精品视视频播放| 好男人在线观看高清免费视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 色在线成人网| 中亚洲国语对白在线视频| 一级毛片高清免费大全| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产97色在线日韩免费| 色老头精品视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 久久亚洲真实| 一区二区三区国产精品乱码| 一区福利在线观看| 女警被强在线播放| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 伦理电影免费视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 99riav亚洲国产免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 免费在线观看完整版高清| 成人国语在线视频| 两个人的视频大全免费| 两个人视频免费观看高清| 国产1区2区3区精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久国产精品麻豆| 午夜日韩欧美国产| 黄频高清免费视频| 白带黄色成豆腐渣| a在线观看视频网站| 久久香蕉精品热| 亚洲五月婷婷丁香| 国产高清视频在线播放一区| 精品无人区乱码1区二区| 波多野结衣高清无吗| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品久久久av美女十八| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 草草在线视频免费看| 久久久久精品国产欧美久久久| 香蕉av资源在线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 99在线人妻在线中文字幕| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 无限看片的www在线观看| 黄频高清免费视频| 欧美精品亚洲一区二区| 在线观看免费日韩欧美大片| 欧美激情久久久久久爽电影| 嫩草影院精品99| 免费在线观看日本一区| 丰满人妻一区二区三区视频av | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产亚洲精品久久久久5区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日本 av在线| 99久久国产精品久久久| 国产精品久久久久久久电影 | 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品 国内视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日韩欧美在线二视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 成人手机av| 国产精品99久久99久久久不卡| 99国产综合亚洲精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产视频内射| 18禁观看日本| 欧美乱妇无乱码| 国产精品免费视频内射| 午夜亚洲福利在线播放| 成人精品一区二区免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 真人做人爱边吃奶动态| 国产欧美日韩一区二区三| 制服诱惑二区| 中文字幕高清在线视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 日本在线视频免费播放| 欧美三级亚洲精品| 久久中文字幕人妻熟女| 精品日产1卡2卡| 又紧又爽又黄一区二区| 在线免费观看的www视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 成人永久免费在线观看视频| 韩国av一区二区三区四区| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲无线在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 精品人妻1区二区| 日日干狠狠操夜夜爽| 丁香六月欧美| 神马国产精品三级电影在线观看 | 观看免费一级毛片| 亚洲 国产 在线| 欧美成人性av电影在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 三级国产精品欧美在线观看 | 免费人成视频x8x8入口观看| 在线国产一区二区在线| 一a级毛片在线观看| 国产精华一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲欧美激情综合另类| 99国产精品一区二区三区| 1024香蕉在线观看| 三级毛片av免费| 欧美日韩精品网址| 日韩三级视频一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 国产视频一区二区在线看| 欧美性猛交黑人性爽| 美女扒开内裤让男人捅视频| 熟女电影av网| 亚洲无线在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 久久久久久人人人人人| 香蕉国产在线看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 后天国语完整版免费观看| 999精品在线视频| 欧美色视频一区免费| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一本久久中文字幕| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 精品久久久久久久末码| 又黄又粗又硬又大视频| 成在线人永久免费视频| 国产熟女xx| 亚洲激情在线av| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 999精品在线视频| 国产成人精品久久二区二区91| 看免费av毛片| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 香蕉国产在线看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久精品影院6| 亚洲精品国产一区二区精华液| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 后天国语完整版免费观看| 小说图片视频综合网站| a级毛片a级免费在线| 国产成人av激情在线播放| 波多野结衣高清作品| 欧美极品一区二区三区四区| 美女大奶头视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产午夜福利久久久久久| 岛国在线免费视频观看| 成人一区二区视频在线观看| 黄色视频不卡| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品一及| 天堂影院成人在线观看| 免费av毛片视频| 高清在线国产一区| 他把我摸到了高潮在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美在线黄色| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品影院久久| 日韩高清综合在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 免费在线观看日本一区| 丰满人妻一区二区三区视频av | 亚洲av成人精品一区久久| 欧美黑人精品巨大| 亚洲avbb在线观看| av国产免费在线观看| 女人被狂操c到高潮| 国产精品久久电影中文字幕| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 日本a在线网址| 一级毛片精品| 岛国视频午夜一区免费看| 欧美中文综合在线视频| 男女午夜视频在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产av又大| 又紧又爽又黄一区二区| av超薄肉色丝袜交足视频| www日本在线高清视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产亚洲精品一区二区www| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品国产清高在天天线| 国产av一区在线观看免费| 99久久精品热视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 成人三级做爰电影| 国产成人系列免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 欧美又色又爽又黄视频| 国产成人aa在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 免费在线观看黄色视频的| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美国产日韩亚洲一区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 动漫黄色视频在线观看| 老司机福利观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲男人天堂网一区| www日本在线高清视频| 操出白浆在线播放| 精品国产美女av久久久久小说| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 午夜精品在线福利| av欧美777| 9191精品国产免费久久| 两性夫妻黄色片| 国产不卡一卡二| 在线国产一区二区在线| 成人手机av| 男人舔女人下体高潮全视频| 人人妻人人看人人澡| 嫁个100分男人电影在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 黄色毛片三级朝国网站| 99riav亚洲国产免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产探花在线观看一区二区| 最近最新免费中文字幕在线| 久久人人精品亚洲av| 脱女人内裤的视频| 国产成人精品久久二区二区91| 男人舔奶头视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美zozozo另类| 午夜免费成人在线视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 成人午夜高清在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 精品第一国产精品| cao死你这个sao货| 国产三级在线视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 这个男人来自地球电影免费观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品高清国产在线一区| 国产亚洲av嫩草精品影院| avwww免费| 国产午夜精品论理片| 欧美日韩福利视频一区二区| 1024香蕉在线观看| 色老头精品视频在线观看| 国产视频内射|