• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    植物聚戊烯醇的化學(xué)修飾及藥用劑型的研究進(jìn)展

    2022-11-03 01:46:44顏洋洋張昌偉王成章
    關(guān)鍵詞:戊烯衍生物活性

    袁 花,沈 紅,顏洋洋,張昌偉,王成章*

    (1.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所;江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;國(guó)家林業(yè)和草原局林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)室;林木生物質(zhì)低碳高效利用國(guó)家工程研究中心,江蘇 南京 210042;2.南京林業(yè)大學(xué) 江蘇省林業(yè)資源高效加工利用協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210037)

    植物聚戊烯醇是一類(lèi)由系列異戊烯基單元按不同順/反式排列構(gòu)成的長(zhǎng)鏈類(lèi)脂化合物[1],主要存在于被子植物和裸子植物中,具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒以及抗腫瘤等生物活性,是潛在的新藥開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[2]。聚戊烯醇與哺乳動(dòng)物體內(nèi)多萜醇結(jié)構(gòu)相似,具有相同的藥理作用[3]。多萜醇主要存在于動(dòng)物體內(nèi),參與糖蛋白的生物合成[4],促進(jìn)機(jī)體的造血及肝臟機(jī)能的改善,同時(shí)還對(duì)糖尿病、各種肝疾病、再生障礙性貧血等均有顯著的治療作用,且無(wú)不良毒副作用[5-7]。Kuznecova等[8]對(duì)植物聚戊烯醇的毒理和藥理活性進(jìn)行了研究,表明它對(duì)人體無(wú)毒,無(wú)致突變和無(wú)致畸作用,并在藥理研究基礎(chǔ)上制備了“ROPREN”系列藥物,用于治療老年性糖尿病、肝炎,以及因外傷、局部缺血等引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、萎縮等疾病。但聚戊烯醇為強(qiáng)疏水性化合物,在人體內(nèi)的吸收效果差,導(dǎo)致其在醫(yī)藥、食品以及其他領(lǐng)域的應(yīng)用受限。近年來(lái),研究者們嘗試著對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和相關(guān)制劑設(shè)計(jì),以達(dá)到改善水溶性,增加其在體內(nèi)的生物利用度的目的。Yang等[9]將聚戊烯醇末端的羥基與脂肪酸、磷酸、焦磷酸酯化,合成的聚戊烯醇酯類(lèi)衍生物在抗血栓、抗病毒、抗腫瘤等方面具有較強(qiáng)的生物活性。由于聚戊烯醇與許多維生素、激素、輔酶以及多萜醇一樣都是以異戊烯基長(zhǎng)鏈為基礎(chǔ)的,因此,Jones等[10]以聚戊烯醇的異戊烯基基團(tuán)為功能活性反應(yīng)位點(diǎn),與氫氣進(jìn)行加氫反應(yīng)后,成功合成出了多萜醇,并將其作為多萜醇外源補(bǔ)充劑。在20世紀(jì)50年代,日本、韓國(guó)、波蘭、美國(guó)、俄羅斯、拉脫維亞和澳大利亞等國(guó)就做了大量植物聚戊烯醇的劑型研發(fā)工作[11]。1982年,日本公開(kāi)了30多項(xiàng)銀杏葉聚戊烯醇制備方法及其藥物應(yīng)用專(zhuān)利[12-14],如聚戊烯醇注射劑、軟膠囊、片劑、口服劑和硬膠囊等。隨后,中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了銀杏葉和松針聚戊烯醇納米乳劑、脂質(zhì)體、膠束等不同劑型設(shè)計(jì)。近年來(lái),根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性,設(shè)計(jì)的納米乳液、注射劑、脂質(zhì)體等藥用劑型已成為藥物開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)[15]。本文針對(duì)植物聚戊烯醇含有多個(gè)非共軛雙鍵和末端羥基結(jié)構(gòu)特征,總結(jié)了聚戊烯醇加氫、氧化、酯化、胺化、烷基化以及格式反應(yīng)等化學(xué)修飾的研究進(jìn)展。根據(jù)聚戊烯醇及其衍生物的藥理活性,重點(diǎn)介紹植物聚戊烯醇及其衍生物納米乳液、脂質(zhì)體、注射劑和膠束等藥用劑型設(shè)計(jì)最新進(jìn)展,評(píng)價(jià)其功能、藥理和安全性,以期為聚戊烯醇及其衍生物的藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

    1 植物聚戊烯醇結(jié)構(gòu)及其生物特性

    植物聚戊烯醇從結(jié)構(gòu)上可分為全反式茄尼醇型ω-(trans)n-OH、菲卡醇型ω-(trans)3-(cis)n-cis(α)-OH和樺木醇型ω-(trans)2-(cis)n-cis(α)-OH。茄尼醇型主要從煙葉、番茄、馬鈴薯等茄科植物中分離得到,含有6~9個(gè)異戊烯基單元[16];菲卡醇型則主要從印度榕、大豆葉、木蘭等被子植物中分離得到,異戊烯基單元數(shù)為9~13,其中中間單元有3個(gè)反式異戊烯基單元[17];樺木醇型聚戊烯醇主要從樺木、銀杏、松針等裸子植物中分離得到,異戊烯基單元數(shù)包含11~120,其中中間單元含2個(gè)反式異戊烯基單元[18],具體可見(jiàn)表1。

    表1 植物聚戊烯醇的結(jié)構(gòu)及分布

    Zhang等[19]和Akhtar等[20]的研究表明:松針葉和銀杏葉中的聚戊烯醇(含有14~24個(gè)異戊烯基單元)具有與人體及哺乳動(dòng)物臟器中多萜醇相似的結(jié)構(gòu)(圖1),不同之處在于,松針和銀杏葉聚戊烯醇以末端異戊烯單元α不飽和形式存在,而人體及哺乳動(dòng)物中的多萜醇常以末端單元α飽和的形式存在。

    圖1 多萜醇(n=12~18)結(jié)構(gòu)

    大量藥理及代謝研究表明:多萜醇和聚戊烯醇是各種生物膜類(lèi)結(jié)構(gòu)的中性脂質(zhì), 對(duì)生物膜的結(jié)構(gòu)和功能有明顯的影響[21]。外源性植物聚戊烯醇可在動(dòng)植物體內(nèi)及人體內(nèi)通過(guò)α-異戊二烯還原酶代謝為人體所需S-多萜醇[22],再通過(guò)多萜醇焦磷酸酯的磷酸酯代謝為磷酸多萜醇酯,最后經(jīng)磷酸多萜醇酯酶轉(zhuǎn)化為多萜醇,形成磷酸多萜醇酯的生物循環(huán),參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成,從而實(shí)現(xiàn)生物的新陳代謝(圖2)。植物聚戊烯醇作為糖蛋白生物代謝的關(guān)鍵載體,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性,具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗腫瘤等生物活性,是潛在的新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)化合物。

    圖2 多萜醇和植物聚戊烯醇在體內(nèi)的生物代謝過(guò)程

    2 聚戊烯醇結(jié)構(gòu)修飾

    2.1 異戊烯基的修飾

    2.1.1加氫反應(yīng) Quellhorst等[23]發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇α端異戊烯基比其他異戊烯基單元易于氫化,通過(guò)對(duì)含11個(gè)異戊烯基單元的聚戊烯醇α端異戊烯基直接催化加氫,合成了具有生物活性的多萜醇,得率為60%。但由于這種α端異戊烯基的選擇性氫化方法不具有立體專(zhuān)一性,在形成S-多萜醇的同時(shí)也會(huì)形成R構(gòu)型的多萜醇,并且分離純化方式也較復(fù)雜,使其在多萜醇的制備方面并未得到進(jìn)一步的發(fā)展。Imperiali等[24]利用新型的均相催化劑二價(jià)釕配合物(S)-BINAP-RuII[CF3CO2-]2催化聚戊烯醇與氫氣的加成反應(yīng)(圖3),制備的S-多萜醇的產(chǎn)率增至95%以上。

    圖3 均相氫化制備S-多萜醇的路線(xiàn)

    均相氫化反應(yīng)是近年來(lái)發(fā)展的一種新的催化反應(yīng),催化劑溶于反應(yīng)介質(zhì)中,具有更高的基團(tuán)選擇性,在還原烯鍵時(shí)不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物異構(gòu)化和氫解反應(yīng)。與催化加氫法相比,均相氫化反應(yīng)的高化學(xué)選擇活性,增加了聚戊烯醇反應(yīng)合成S-多萜醇的專(zhuān)一性。

    2.1.2氧化反應(yīng) Noda等[25]在以聚戊烯醇為原料,-70℃時(shí),使聚戊烯醇在乙酸乙酯中發(fā)生臭氧分解生成臭氧化物,再由鋅粉還原得到4-羥基-2-丁酮和丙酮小分子化合物(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖4),為其工業(yè)發(fā)展提供了一個(gè)新途徑。Shibaev等[26]先將聚戊烯醇末端羥基保護(hù)起來(lái),然后對(duì)ω-端異戊二烯單元進(jìn)行選擇性環(huán)氧化,引入醛基,再與熒光標(biāo)記物胺還原胺化合成了末端帶熒光標(biāo)記的聚戊烯醇(圖5)。該方法在聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中同時(shí)引入了2個(gè)不同功能化合物,最大化地利用了其活性位點(diǎn),并且制備的化合物可用來(lái)研究聚戊烯醇在糖蛋白合成中的作用。

    圖4 聚戊烯醇的臭氧反應(yīng)路線(xiàn)

    圖5 聚戊烯醇熒光標(biāo)記物的制備路線(xiàn)

    2.1.3硼氫化-氧化反應(yīng) Alleti等[27]從煙葉中分離出聚戊烯醇,通過(guò)對(duì)其進(jìn)行溴化、烷基化、還原反應(yīng)、氧化、炔化等5步反應(yīng)合成了一種用于生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架,其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖6。

    圖6 生物活性肽多聚化的茄尼醇衍生物支架的制備路線(xiàn)

    該方法制備的衍生物可與人黑素皮質(zhì)蛋白4受體(hMC4R)結(jié)合親和力較低的R-(CO)-MSH(4)-NH2配體結(jié)合,用于黑色素瘤的診斷。茄尼醇衍生物支架合成的原理是炔化聚戊烯醇的多價(jià)結(jié)構(gòu)對(duì)癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力和選擇性,在與顯像劑結(jié)合時(shí),可以尋找并選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合,并通過(guò)非侵入性分子成像報(bào)告癌細(xì)胞的存在和位置,讓人類(lèi)更早地識(shí)別出癌癥,這對(duì)開(kāi)發(fā)有效的癌癥診斷試劑和人類(lèi)早期的癌癥檢查具有重要意義。

    2.2 聚戊烯醇末端羥基的修飾

    2.2.1酯化反應(yīng) 聚戊烯醇酯類(lèi)在生命體中起著重要的作用,聚戊烯醇乙酸酯具有明顯的抗?jié)兒涂寡ɑ钚裕覠o(wú)不良反應(yīng)。Khidyrova[28]以棉葉中提取的聚戊烯醇為原料,與一元酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng),得到了產(chǎn)率為69%的聚戊烯醇酯,其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖7。Tao等[29]將銀杏葉聚戊烯醇與乙酸酐?;铣闪司畚煜┐减ィ寐蔬_(dá)91%,且聚戊烯醇乙酸酯對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌活性?xún)?yōu)于聚戊烯醇的抑菌活性。

    圖7 聚戊烯醇乙酸酯的制備路線(xiàn)

    Qin等[30]先以煙葉聚戊烯醇為原料與3,3-二硫化二丙酸反應(yīng),將具有還原響應(yīng)性的二硫鍵引入茄尼醇分子結(jié)構(gòu)中,得到二硫代二丙酸單聚戊烯酯,再與聚乙二醇反應(yīng)后制備了一種兩親性的氧化還原響應(yīng)偶聯(lián)物聚乙二醇二硫代二丙酸聚戊烯酯(反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖8)。該化合物水溶液中可自組裝形成氧化還原響應(yīng)膠束,應(yīng)用于阿霉素的有效載體,在抗癌治療中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。由于聚戊烯醇酯類(lèi)優(yōu)良的藥理活性以及酯化反應(yīng)具有反應(yīng)活性大、條件溫和以及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì),使得聚戊烯醇的酯化反應(yīng)成為廣泛研究的熱點(diǎn)。

    圖8 兩親性聚乙二醇二硫代二丙酸茄尼酯的制備路線(xiàn)

    2.2.2磷酸化反應(yīng) 聚戊烯醇的磷酸化在促進(jìn)細(xì)胞膜糖基化的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[31],聚戊烯基磷酸酯在體內(nèi)可代謝為多萜醇磷酸酯,參與生物細(xì)胞膜糖蛋白的合成,改善膜的流動(dòng)性、穩(wěn)定性和滲透性[32]。王成章等[33]以銀杏葉中分離出的聚戊烯醇混合物(C75~C110)為原料,POCl3為磷酰化劑和三乙胺為堿性水解劑,經(jīng)過(guò)磷?;退鈨刹椒磻?yīng)合成了聚戊烯基磷酸單酯,其體外抗腫瘤活性研究表明:銀杏葉聚戊烯醇磷酸酯具有明顯的抑制腫瘤的生物活性,在0.4 g/L的高質(zhì)量濃度下、作用72 h時(shí),聚戊烯醇磷酸酯對(duì)SGC-7901人胃癌、LoVo人結(jié)腸腺癌和Hela人宮頸癌3種癌細(xì)胞的抑制率為60%~80%,對(duì)Heps、S180和EC等移植性瘤株抑瘤率達(dá)到50%~65%。Rasadkina等[34]通過(guò)六乙基亞磷酰三胺對(duì)云杉分離得到的聚戊烯醇進(jìn)行磷酸化,制備了具有生物活性的新型聚戊烯醇的二氨基磷酸酯、單氨基磷酸酯和硫代磷酸酯等化合物(圖9)。

    圖9 聚戊烯醇磷酸酯的制備路線(xiàn)

    Pronin等[35]在聚戊烯醇磷酸化的基礎(chǔ)上,將聚戊烯醇磷酸酯制備成磷酸鈉鹽Fortepren?(圖10),其可作為皰疹疾病治療的首選藥物,降低皰疹復(fù)發(fā)率和局部癥狀的嚴(yán)重狀況。聚戊烯醇的磷酸化為研究其在體內(nèi)參與蛋白質(zhì)的合成奠定了基礎(chǔ),也為新型的藥物提供了先導(dǎo)性骨架結(jié)構(gòu)。

    圖10 聚戊烯醇磷酸鈉鹽Fortepren?的制備路線(xiàn)

    2.2.3胺化反應(yīng) 胺化,是在化合物中引入氨基(—NH2)生成胺的反應(yīng)。氨基不僅活性較大,而且具有極重要的生理作用。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行胺化反應(yīng),可拓寬其應(yīng)用范圍,并對(duì)其理化性質(zhì)有一定的影響。張昌偉等[36]利用聚戊烯醇末端羥基先與鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行光延反應(yīng),然后經(jīng)水合肼還原劑還原改性合成了親水性較強(qiáng)的氨基聚戊烯醇衍生物(圖11)。陶冉等[37]利用含氮和含鹵素試劑對(duì)銀杏葉中分離得到的聚戊烯醇末端羥基進(jìn)行衍生化改性,得到的5種衍生物(聚戊烯基鄰苯二甲酰亞胺、氨基聚戊烯醇、聚戊烯基季銨鹽、聚戊烯基三氟乙酰和聚戊烯基氯乙酰),它們對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均有優(yōu)良的抗菌活性。Wang等[38]利用煙葉中提取的聚戊烯醇與PBr3、哌嗪合成了聚戊烯醇胺,并在其基礎(chǔ)上連接了一些如5-氟尿嘧啶、萘普生等藥理活性物質(zhì),得到的聚戊烯醇胺衍生物不僅對(duì)腫瘤有較好的抑制效果,而且對(duì)抗腫瘤治療藥物有良好的增效作用。

    圖11 氨基聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

    2.2.4季胺化反應(yīng) Grecka等[39]在三氯氧磷存在下,利用桑葉聚戊烯醇與三甲胺反應(yīng)生成聚戊烯醇季銨鹽(圖12),得率為72%。該反應(yīng)方法是一種合成陽(yáng)離子脂類(lèi)的新方法,由此獲得的季銨鹽衍生物可作為一種有用的抗菌劑和潛在的轉(zhuǎn)染介質(zhì),進(jìn)一步用于免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)研究。

    圖12 聚戊烯基三甲基碘化銨的制備路線(xiàn)

    2.2.5格式反應(yīng) Takigawa等[40]基于模型化合物乙酸橙花酯與具有光學(xué)活性的C5單元格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)驗(yàn),將聚戊烯醇乙酸酯與(R)-2-(4-溴-3-甲基丁氧基)四氫-2H-吡喃,在Mg/Li2CuCl4催化下制備得到了S-多萜醇和R-多萜醇(圖13)。該反應(yīng)是制備多萜醇的新方法,具有后處理簡(jiǎn)單,易分離得到產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)。

    圖13 多萜醇的制備路線(xiàn)

    2.2.6烷基化反應(yīng) 由于聚戊烯醇分子的ω端有兩個(gè)甲基、α端有一個(gè)羥基活性反應(yīng)基團(tuán),可作為烷基化試劑與其他有機(jī)物分子進(jìn)行烷基化反應(yīng),將其異戊二烯長(zhǎng)鏈引入有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)中,可賦予有機(jī)物新的活性。Zokirova等[41]從葡萄葉中分離得到含有10~12個(gè)異戊二烯單元的聚戊烯醇,將其與鄰甲酚或?qū)追舆M(jìn)行烷基化反應(yīng)制備2-甲基-6-聚戊烯基苯酚和2-甲基-4-聚戊烯基苯酚,其反應(yīng)路線(xiàn)見(jiàn)圖14。對(duì)聚戊烯醇進(jìn)行烷基化改造,以期望賦予其殺螨活性、增加其對(duì)生物靶點(diǎn)的作用效率。

    圖14 烷基化聚戊烯醇的制備路線(xiàn)

    3 聚戊烯醇的藥用劑型

    3.1 常規(guī)劑型(軟膠囊、滴丸、口服液、注射劑)

    張平[42]公開(kāi)了一種銀杏葉聚戊烯醇藥劑及其制備方法,將聚戊烯醇與適當(dāng)輔料混合,制成軟膠囊、滴丸、乳劑、口服液以及注射液,并對(duì)其進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn),發(fā)明的聚戊烯醇制劑對(duì)小鼠移植性腫瘤S180、艾氏癌EC和肝癌Heps均具有較好的藥理作用。王成章等[43]公開(kāi)了一種抗乙肝病毒的銀杏聚戊烯醇活性物及其制備方法,將聚戊烯醇與銀杏黃酮、萜內(nèi)脂以及其他輔料等分別制成軟膠囊、滴丸、口服液等制劑用于治療乙肝病毒,其具有低毒性,對(duì)HepG2215細(xì)胞分泌乙肝s抗原、e抗原具有明顯的抑制作用。1994年,F(xiàn)ortepren?(磷酸聚戊烯基鈉為主要活性成分)作為抗病毒注射藥物,以“Phosprenyl”商標(biāo)獲得了俄羅斯聯(lián)邦獸醫(yī)和植物檢疫監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)[44-45],用于治療狗的犬瘟熱、肝炎和腸炎,貓的泛白細(xì)胞減少癥和貓的腹膜炎,以及仔豬和小牛的病毒性腸胃炎等。除此以外,該化合物還具有明顯的肝保護(hù)活性,可用于人體的肝炎治療。1997年,拉脫維亞等國(guó)已批準(zhǔn)聚戊烯醇作為添加劑用于保健食品生產(chǎn)和藥品開(kāi)發(fā),制備了“ROPREN”系列藥物,如護(hù)肝劑、抗病毒制劑等[46]。2013年,王成章等[47]發(fā)明了一種聚戊烯醇抗H3N2病毒注射劑的制備方法,填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)聚戊烯醇抗病毒注射劑的空白。聚戊烯醇注射劑可保護(hù)不飽和膜脂免受氧化自由基的攻擊作用,也能用于治療精神障礙和神經(jīng)退行性疾病,如老年癡呆病。

    3.2 脂質(zhì)體

    聚戊烯醇作為植物中的天然類(lèi)脂次生代謝物,疏水性極強(qiáng),可作為一種脂質(zhì)體使用[48]。Vanaga等[49]將聚戊烯醇與液體卵磷脂混合形成溶液,水合后制備了多層聚戊烯醇脂質(zhì)體,其具有較規(guī)整的形態(tài),可用于食品補(bǔ)充劑和化妝品工業(yè)。但由于聚戊烯醇的乳化性能有限,使其生物利用度受到限制。Madeja等[50]制備了一種聚戊烯醇的陽(yáng)離子衍生物,其被命名為APren,該衍生物是一種新型的聚異戊二烯醇半合成衍生物,利用它們的脂化特性,可設(shè)計(jì)為藥物的新型脂質(zhì)載體。Gawrys等[51]研究了聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物APren作為藥物載體,其本身對(duì)活的有機(jī)體是否會(huì)造成不良影響,結(jié)果表明:聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物對(duì)大鼠的心血管或腎臟排泄系統(tǒng)未造成任何損害,證實(shí)了其適合作為脂溶性藥物的載體。Stachyra等[52]以三甲基聚戊烯醇碘化銨陽(yáng)離子衍生物作為流感病毒DNA疫苗的載體,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:聚戊烯醇陽(yáng)離子衍生物,特別是聚戊烯醇與二油酰磷脂酰乙醇胺和DC-膽固醇的混合物,確實(shí)可以作為DNA疫苗的有效載體,它們能增強(qiáng)或促進(jìn)疫苗接種的轉(zhuǎn)染過(guò)程,誘導(dǎo)目標(biāo)抗原的高免疫應(yīng)答。Zhang等[53]先將聚戊烯醇與卵磷脂、膽固醇制成脂質(zhì)分散體后,再經(jīng)卡波姆樹(shù)脂包埋制備聚戊烯醇脂質(zhì)體凝膠(GLG),GLG緩釋性能優(yōu)異,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌有顯著抑制作用,可作為外敷化妝品使用。

    3.3 納米乳液

    聚戊烯醇的強(qiáng)疏水性導(dǎo)致其在水中沒(méi)有良好的分散性,這對(duì)其生物活性研究以及相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)造成一定影響。利用乳化劑復(fù)配及納米分散技術(shù)制備聚戊烯醇納米乳液,使其溶液粒徑減小至納米尺度,可以使聚戊烯醇在水中達(dá)到良好的分散,進(jìn)而提高聚戊烯醇藥物在體內(nèi)的生物利用度,拓寬其在化妝品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用。陶冉等[54]以銀杏葉聚戊烯醇為原料,Span-80與Tween-80為乳化劑,采用反相乳化(EIP)法制備了聚戊烯醇的水包油型納米乳液。該乳液在水中的分散效果優(yōu)良,與其他抗生素聯(lián)合使用,表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用,抗菌活性增強(qiáng)。Wang等[55]為了提高銀杏葉聚戊烯醇(GBP)在人體內(nèi)的生物利用度,制備了GBP納米乳液,并對(duì)其抗甲型H3N2流感病毒和乙型肝炎病毒的體外抗病毒活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)GBP納米乳液對(duì)小鼠甲型流感H3N2病毒的抑制率可達(dá)70%,同時(shí)可保護(hù)74.9%的馬丁達(dá)也犬腎上皮細(xì)胞(MDCK)免受病毒侵害,對(duì)乙肝病毒也有較強(qiáng)的抑制活性。在此基礎(chǔ)上,王成章的團(tuán)隊(duì)[56]采用反相乳化法和超聲乳化法將聚戊烯醇溶于三聚磷酸鈉(TPP)/TiO2溶液、Triton X-100和1-辛醇的納米乳液中,制備了負(fù)載聚戊烯醇的油包水型納米乳液,該乳液與葉酸偶聯(lián)殼聚糖納米粒子后,對(duì)HepG2腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用,對(duì)HL-7702細(xì)胞具有較低的細(xì)胞毒性。

    3.4 膠束

    膠束具有親水性?xún)?nèi)核和疏水性外殼結(jié)構(gòu)特點(diǎn),能夠利用自身親水作用改善疏水性物質(zhì)的溶解性,因此常被用于水溶性差的藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。Qin等[57]研究表明聚乙二醇化茄尼醇、聚乙二醇琥珀酸茄尼醇可以自組裝成包覆輔酶Q10的膠束,由于茄尼醇型聚戊烯醇與輔酶的相似性,這些膠束的載藥量可超過(guò)39%。Xiong等[58]在天然藥物聚戊烯醇分子中引入硫代水楊酸基團(tuán)制備了聚戊烯醇酯(STS),再進(jìn)一步聚乙二醇化形成的mPEG-STS膠束,可作為抗癌藥物的治療載體。此外,又將具有pH值響應(yīng)的腙鍵引入mPEG-STS中制備了新型聚戊烯醇兩親性衍生物,該衍生物可自組裝成膠束用以傳遞抗癌藥物阿霉素,體外和體內(nèi)的研究表明:聚戊烯醇膠束載體和載藥之間有協(xié)同作用,對(duì)腫瘤患者有很強(qiáng)的治療效果。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    植物聚戊烯醇具有顯著的抗腫瘤、保肝和抗病毒的藥理活性,對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)誘變、無(wú)致畸和致癌作用,在藥物開(kāi)發(fā)方面具有巨大的潛力。目前國(guó)內(nèi)聚戊烯醇的報(bào)道主要基于其本身的抗腫瘤、保肝、抗菌等活性進(jìn)行簡(jiǎn)單的藥物復(fù)配以及分子設(shè)計(jì)的研究,雖然取得了一定的成果,但仍存在一些問(wèn)題需解決或改進(jìn):1)聚戊烯醇結(jié)構(gòu)中所含活性基團(tuán)單一,改造難度較大,制備路線(xiàn)復(fù)雜;2)藥用制劑類(lèi)型需創(chuàng)新,增加其在體內(nèi)的生物利用度;3)藥物的靶向調(diào)控性有待提高。因此,進(jìn)一步開(kāi)發(fā)綠色高效的聚戊烯醇衍生物制備方法和充分利用聚戊烯醇的藥理活性以制備可用于精細(xì)化學(xué)品和健康醫(yī)療方面的產(chǎn)品,是當(dāng)前聚戊烯醇的主要研究任務(wù)。聚戊烯醇水溶性的改善以及相關(guān)配方制劑的研究對(duì)拓寬其應(yīng)用領(lǐng)域具有重要意義,這也將為聚戊烯醇的高效利用提供新的方向。

    猜你喜歡
    戊烯衍生物活性
    陽(yáng)桃根化學(xué)成分及其體外抗腫瘤活性
    中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:38:32
    簡(jiǎn)述活性包裝的分類(lèi)及應(yīng)用(一)
    上海包裝(2019年2期)2019-05-20 09:10:52
    (2E,4E)-N-(2-氨基乙基-5-(苯并[d][1,3][二氧雜環(huán)戊烯]-5基)戊-2,4-二烯酰胺的合成及其降血脂作用
    枳中異戊烯基化的黃酮及香豆素類(lèi)成分
    金絲草化學(xué)成分及其體外抗HBV 活性
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:49
    烴的含氧衍生物知識(shí)鏈接
    新型螺雙二氫茚二酚衍生物的合成
    S-異戊烯基-L-半胱氨酸對(duì)輻射誘導(dǎo)小鼠DNA損傷的保護(hù)作用
    PTEN通過(guò)下調(diào)自噬活性抑制登革病毒2型感染
    桑葉中聚戊烯醇結(jié)構(gòu)與含量測(cè)定
    久久久国产欧美日韩av| 中亚洲国语对白在线视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 最新美女视频免费是黄的| 曰老女人黄片| 国产淫语在线视频| 欧美精品一区二区大全| √禁漫天堂资源中文www| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 老司机靠b影院| a级片在线免费高清观看视频| 欧美精品一区二区大全| 国产高清videossex| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 五月开心婷婷网| 成年人黄色毛片网站| 一级毛片电影观看| 欧美日韩av久久| 国产男靠女视频免费网站| 国产午夜精品久久久久久| 高清毛片免费观看视频网站 | 欧美午夜高清在线| 亚洲av国产av综合av卡| 两个人看的免费小视频| 在线观看66精品国产| 99re在线观看精品视频| 中亚洲国语对白在线视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产精品1区2区在线观看. | 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲伊人久久精品综合| 一本久久精品| 久久狼人影院| av又黄又爽大尺度在线免费看| 午夜福利影视在线免费观看| 日本欧美视频一区| 久久亚洲真实| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品国产亚洲在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产黄频视频在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美日韩黄片免| 久久av网站| 大香蕉久久成人网| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 一二三四社区在线视频社区8| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产精品偷伦视频观看了| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久中文看片网| 十八禁人妻一区二区| av天堂久久9| 在线观看66精品国产| 国产精品久久久人人做人人爽| av网站免费在线观看视频| 午夜激情久久久久久久| 亚洲欧美激情在线| 宅男免费午夜| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美日本中文国产一区发布| 久久久国产成人免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 宅男免费午夜| 男人操女人黄网站| netflix在线观看网站| av线在线观看网站| 久久99一区二区三区| 精品欧美一区二区三区在线| 久热爱精品视频在线9| 亚洲视频免费观看视频| 99香蕉大伊视频| 国精品久久久久久国模美| 欧美日韩亚洲高清精品| 99国产综合亚洲精品| 亚洲免费av在线视频| 一本久久精品| 久久久欧美国产精品| 18在线观看网站| 最新美女视频免费是黄的| 妹子高潮喷水视频| 午夜福利在线免费观看网站| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 色老头精品视频在线观看| avwww免费| 国产精品 国内视频| 高清av免费在线| 亚洲专区国产一区二区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 一级毛片电影观看| 麻豆乱淫一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成人国产av品久久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 成人国产av品久久久| 男女下面插进去视频免费观看| 2018国产大陆天天弄谢| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 岛国毛片在线播放| e午夜精品久久久久久久| 国产成+人综合+亚洲专区| 搡老岳熟女国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 制服人妻中文乱码| 男人舔女人的私密视频| 性色av乱码一区二区三区2| 午夜激情久久久久久久| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 首页视频小说图片口味搜索| 一边摸一边做爽爽视频免费| 老司机影院毛片| 在线av久久热| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费高清在线观看日韩| www.熟女人妻精品国产| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 久久久精品94久久精品| 免费在线观看影片大全网站| 久久精品人人爽人人爽视色| 午夜成年电影在线免费观看| 久久久精品区二区三区| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 不卡一级毛片| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久久久精品国产欧美久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品九九99| 免费不卡黄色视频| 久久久久网色| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久这里只有精品19| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一区福利在线观看| 制服诱惑二区| 超碰成人久久| 少妇被粗大的猛进出69影院| av网站免费在线观看视频| 精品欧美一区二区三区在线| 久久久国产成人免费| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色成人免费大全| 国产欧美日韩一区二区三| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲综合色网址| 91九色精品人成在线观看| 午夜免费成人在线视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 婷婷丁香在线五月| 国产精品98久久久久久宅男小说| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲黑人精品在线| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一区二区三区国产精品乱码| 午夜视频精品福利| 日韩三级视频一区二区三区| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 999久久久精品免费观看国产| 久久av网站| 欧美乱妇无乱码| 看免费av毛片| 999久久久国产精品视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av福利片在线| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 性色av乱码一区二区三区2| 老司机午夜十八禁免费视频| 色综合婷婷激情| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 十八禁网站网址无遮挡| 国产福利在线免费观看视频| 日本av免费视频播放| 色尼玛亚洲综合影院| 美女国产高潮福利片在线看| 精品亚洲成国产av| 90打野战视频偷拍视频| 一进一出抽搐动态| 国产免费视频播放在线视频| 欧美 日韩 精品 国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品成人在线| 欧美大码av| 在线观看66精品国产| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久亚洲真实| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品福利观看| 男女床上黄色一级片免费看| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| cao死你这个sao货| 一区二区三区国产精品乱码| 深夜精品福利| 高清av免费在线| 中文字幕制服av| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 老鸭窝网址在线观看| 成人精品一区二区免费| 久热这里只有精品99| 在线观看免费午夜福利视频| 国产亚洲av高清不卡| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美精品av麻豆av| 国产精品久久久av美女十八| 久久久国产成人免费| 成年人午夜在线观看视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 成人三级做爰电影| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产色视频综合| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品九九99| 国产精品 欧美亚洲| 91字幕亚洲| 电影成人av| 男男h啪啪无遮挡| 国产av一区二区精品久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产亚洲精品久久久久5区| 高潮久久久久久久久久久不卡| av在线播放免费不卡| 日韩有码中文字幕| 亚洲五月色婷婷综合| 大陆偷拍与自拍| 最近最新中文字幕大全电影3 | 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久精品94久久精品| 久久狼人影院| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲精品国产区一区二| a级毛片在线看网站| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 新久久久久国产一级毛片| 成人手机av| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲中文av在线| 成人18禁在线播放| 波多野结衣av一区二区av| 一区在线观看完整版| a级毛片黄视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品一区二区精品视频观看| 天堂中文最新版在线下载| 窝窝影院91人妻| 国产免费av片在线观看野外av| 国产区一区二久久| 久久婷婷成人综合色麻豆| 老鸭窝网址在线观看| 丰满少妇做爰视频| 久久久国产精品麻豆| 亚洲情色 制服丝袜| avwww免费| 桃花免费在线播放| 自线自在国产av| 高清毛片免费观看视频网站 | 多毛熟女@视频| videos熟女内射| 欧美日韩福利视频一区二区| 蜜桃国产av成人99| 亚洲五月婷婷丁香| 美女国产高潮福利片在线看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 色综合婷婷激情| 十八禁网站免费在线| 国产成人啪精品午夜网站| 97在线人人人人妻| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 人人妻人人澡人人看| 午夜两性在线视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一级a爱视频在线免费观看| 国产有黄有色有爽视频| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲成国产人片在线观看| 国产一区二区三区视频了| 亚洲国产欧美一区二区综合| 水蜜桃什么品种好| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 午夜福利视频精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产1区2区3区精品| 黄片小视频在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| 少妇精品久久久久久久| 亚洲免费av在线视频| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩视频精品一区| 丰满饥渴人妻一区二区三| a级毛片在线看网站| 国产精品熟女久久久久浪| 天天添夜夜摸| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲中文av在线| 日本av手机在线免费观看| 亚洲精品一二三| 午夜成年电影在线免费观看| 精品人妻在线不人妻| 中文字幕色久视频| e午夜精品久久久久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 免费人妻精品一区二区三区视频| 9热在线视频观看99| 黄频高清免费视频| 99国产精品一区二区三区| 国产男女超爽视频在线观看| 大片免费播放器 马上看| 国产在线视频一区二区| 精品国内亚洲2022精品成人 | av有码第一页| 午夜福利视频精品| 国产成人精品在线电影| 丰满少妇做爰视频| 香蕉丝袜av| 丝袜美足系列| 亚洲av电影在线进入| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品国产av在线观看| av网站在线播放免费| 国产在线观看jvid| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 精品国产乱码久久久久久小说| 欧美亚洲日本最大视频资源| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲全国av大片| 成人黄色视频免费在线看| 国产日韩欧美视频二区| 黄片大片在线免费观看| 日本黄色视频三级网站网址 | 最近最新中文字幕大全电影3 | 成在线人永久免费视频| 午夜91福利影院| 久久精品人人爽人人爽视色| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 99国产精品免费福利视频| 黄片播放在线免费| 成年人免费黄色播放视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲第一青青草原| 日本av手机在线免费观看| 国产精品二区激情视频| 日日夜夜操网爽| 岛国毛片在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 女人久久www免费人成看片| 亚洲精品av麻豆狂野| 十八禁网站免费在线| 黄色a级毛片大全视频| 免费在线观看完整版高清| 欧美久久黑人一区二区| 99re6热这里在线精品视频| 色视频在线一区二区三区| 国产精品二区激情视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 大香蕉久久网| 亚洲av片天天在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久精品国产综合久久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 757午夜福利合集在线观看| 国产成人精品无人区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲五月色婷婷综合| 最新的欧美精品一区二区| 国产亚洲av高清不卡| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩有码中文字幕| 亚洲少妇的诱惑av| 中文字幕色久视频| 久热这里只有精品99| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美午夜高清在线| xxxhd国产人妻xxx| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日本a在线网址| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 韩国精品一区二区三区| 最新在线观看一区二区三区| 精品视频人人做人人爽| 欧美精品av麻豆av| 国产一区二区三区综合在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日韩欧美免费精品| 女性被躁到高潮视频| 男女下面插进去视频免费观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 最近最新免费中文字幕在线| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 亚洲精品在线观看二区| 大码成人一级视频| 久久久精品免费免费高清| 搡老乐熟女国产| 99re6热这里在线精品视频| 一级毛片精品| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 老司机在亚洲福利影院| 在线观看免费日韩欧美大片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 久久精品国产亚洲av高清一级| 手机成人av网站| 丝袜人妻中文字幕| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 操美女的视频在线观看| 国产xxxxx性猛交| 成人18禁在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| 丰满少妇做爰视频| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲三区欧美一区| 中文字幕人妻熟女乱码| 在线观看人妻少妇| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产在线视频一区二区| 一本久久精品| 麻豆av在线久日| 精品国产亚洲在线| 午夜老司机福利片| 欧美精品高潮呻吟av久久| www.精华液| 亚洲av美国av| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产日韩欧美视频二区| 人人妻人人澡人人看| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 男男h啪啪无遮挡| 久久人妻熟女aⅴ| 成年版毛片免费区| tocl精华| 免费看a级黄色片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 免费在线观看黄色视频的| 中文字幕制服av| 首页视频小说图片口味搜索| 在线永久观看黄色视频| 亚洲色图综合在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美精品一区二区免费开放| 极品少妇高潮喷水抽搐| www.熟女人妻精品国产| av有码第一页| 成年人午夜在线观看视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 深夜精品福利| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久亚洲真实| 老熟妇仑乱视频hdxx| 十分钟在线观看高清视频www| 精品人妻在线不人妻| 看免费av毛片| 性色av乱码一区二区三区2| 在线观看免费视频日本深夜| 午夜老司机福利片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜免费鲁丝| 丝袜美腿诱惑在线| 少妇 在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人系列免费观看| 两个人看的免费小视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲人成电影免费在线| 精品国产一区二区三区四区第35| 我的亚洲天堂| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲三区欧美一区| 99热网站在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 一级毛片精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久婷婷成人综合色麻豆| 成人国语在线视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 99久久99久久久精品蜜桃| 99国产精品一区二区蜜桃av | 韩国精品一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 黄色视频不卡| 激情在线观看视频在线高清 | 91精品国产国语对白视频| 99国产精品一区二区蜜桃av | 成人免费观看视频高清| 精品福利观看| 国产国语露脸激情在线看| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲欧美激情在线| 免费不卡黄色视频| 18禁国产床啪视频网站| 精品久久久精品久久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 精品亚洲成国产av| 亚洲情色 制服丝袜| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲久久久国产精品| 美国免费a级毛片| 又大又爽又粗| 国产在线一区二区三区精| www.熟女人妻精品国产| 国产男女超爽视频在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲第一青青草原| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产色视频综合| 欧美av亚洲av综合av国产av| 咕卡用的链子| 18在线观看网站| 亚洲少妇的诱惑av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产在线免费精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日本wwww免费看| 精品人妻在线不人妻| 国产成人精品久久二区二区免费| 免费看十八禁软件| videos熟女内射| 亚洲情色 制服丝袜| 黄频高清免费视频| 飞空精品影院首页| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 91字幕亚洲| 欧美国产精品一级二级三级| 国产男女超爽视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 操美女的视频在线观看| 深夜精品福利| 国产老妇伦熟女老妇高清| 美女主播在线视频| 国产av一区二区精品久久| 精品国产国语对白av| 亚洲五月婷婷丁香| 免费少妇av软件| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美 日韩 精品 国产| √禁漫天堂资源中文www| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 黄色视频在线播放观看不卡| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产精品免费一区二区三区在线 | 精品国产亚洲在线| 精品午夜福利视频在线观看一区 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品国产乱码久久久久久男人| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品久久电影中文字幕 | 免费看十八禁软件| 丝袜喷水一区| 91老司机精品| 亚洲av日韩在线播放| 18禁观看日本| 91大片在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美大码av| 男女免费视频国产| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产伦人伦偷精品视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 中文欧美无线码| 午夜福利欧美成人| 精品少妇内射三级| 青草久久国产| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产成人精品久久二区二区免费| 青草久久国产| 国产主播在线观看一区二区| 国产亚洲精品一区二区www | 国产成人精品久久二区二区免费| 久久性视频一级片| 国产xxxxx性猛交| 9191精品国产免费久久| 亚洲天堂av无毛| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 夜夜骑夜夜射夜夜干|