卡格列凈對(duì)老年2型糖尿病患者血糖控制和心臟功能的影響

陳怡，徐靜雯，周毛仔，蔡羚琴

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房，四川成都 610083

糖尿病是一種以血糖升高為特征的代謝類疾病，臨床上以2 型糖尿病常見，該種類型疾病主要是胰島素抵抗或分泌缺陷引起［1］。隨著我國老齡化問題日益嚴(yán)重，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是老年患者，有耐受差、免疫力降低的問題，隨著糖尿病疾病進(jìn)展，因血糖、血脂等代謝紊亂增加了粥樣硬化性血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［2］；除此之外，糖脂代謝紊亂還可能造成2 型糖尿?。═2DM）患者心肌缺血，加重氧化應(yīng)激，對(duì)心肌細(xì)胞對(duì)抗再灌注損傷的能力造成影響，從而使心室結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)一步增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的心臟功能［3］。因此，在治療過程中保障老年2 型糖尿病患者的心血管安全性非常重要?？ǜ窳袃羰氢c-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑的一種，作為新型降糖藥，其在降低血糖的同時(shí)，還對(duì)降低心血管危險(xiǎn)有作用［4］，美國FDA 對(duì)卡格列凈降低2 型糖尿病伴心血管疾病患者的心血管不良事件發(fā)生的作用給予了肯定，其可降低心血管死亡、心肌梗死等的發(fā)生［5］。為改善老年T2DM 患臨床癥狀，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究探討卡格列凈對(duì)老年2 型糖尿病患者的心臟功能和血糖控制的影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料選取2019年6月—2021年6月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診治的老年2 型糖尿病患者140 例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（n＝70）和對(duì)照組（n＝70）。140 例患者年齡61～80 歲，平均（74.2 ±5.1）歲。觀察組男性38 例，女性32 例；年齡65～82 歲，平均（76.5±3.5）歲；糖尿病病程7～18年，平均（12.92 ±2.45）年；吸煙史：有37 例，無33 例。對(duì)照組男性40例，女性30 例；年齡61～80 歲，平均（76.3 ±3.2）歲；糖尿病病程8～16年，平均（12.02 ±2.31）年；吸煙史：有36 例，無34 例。兩組患者性別比例、年齡、病程、吸煙史等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）所有患者均符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）具備以下心血管風(fēng)險(xiǎn)中的任意1 項(xiàng)： ①有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如伴有肥胖、高血壓、血脂異常等；②患有腦血管疾病、心力衰竭、主動(dòng)脈、外周動(dòng)脈粥樣硬化等；（3）患者年齡≥60 歲，男女均可；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；（5）患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）患者身體衰弱對(duì)本研究涉及藥物不耐受；（2）1 型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病或者其他特殊類型糖尿病患者；（3）患者存在其他類型慢性疾病（如肝硬化、腎衰竭、惡性腫瘤等）；（4）精神、交流存在障礙的患者；（5）近2月內(nèi)發(fā)生過急性心腦血管事件（如心力衰竭、腦缺血發(fā)作等）。符合上述任意1 項(xiàng)者排除于本研究。

1．2 治療方法對(duì)照組患者口服鹽酸二甲雙胍片（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103615，規(guī)格：0.25 g×48 片），初始劑量為0.25 g/次，1～2次/d，之后根據(jù)實(shí)際情況可逐漸增加藥量，最多不超過2 g/d；單獨(dú)用二甲雙胍治療并血糖控制不佳的患者可皮下注射胰島素注射液（安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H34021279，規(guī)格：10 mL：800 IU），初始劑量為5～10 IU/d，每日睡前皮下注射，治療過程中根據(jù)血糖水平調(diào)整用量，最大劑量不超過20 IU/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用卡格列凈片（Janssen-Cilag S.p.A.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)： H20170375，規(guī)格：100 mg ×10片）進(jìn)行治療，100 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療3 個(gè)月，囑患者飲食均衡，合理運(yùn)動(dòng)，控制體質(zhì)量。

1．3 觀察指標(biāo)與方法治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法［7］（西門子ADVICECentaurXP 原裝試劑盒）檢測B 型尿鈉肽（BNP）；應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦公司生產(chǎn)，型號(hào)：epiq7c）檢測左心室舒張末壓（LVEDP）、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼公司生產(chǎn)，型號(hào)AU5800）檢測兩組患者治療前后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平并進(jìn)行比較；測量兩組患者的體質(zhì)量與血壓（收縮壓、舒張壓）并進(jìn)行比較；采用全自動(dòng)酶免分析儀（HAMILTON 公司生產(chǎn)，型號(hào)：ELISA STAR 194000）檢測患者急性時(shí)相血清淀粉樣蛋白A（ASAA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；統(tǒng)計(jì)患者治療后發(fā)生頭暈、惡心嘔吐、腹瀉、食欲下降、低血糖等不良反應(yīng)。對(duì)以上所測得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較和分析。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者心臟功能指標(biāo)值比較治療前，兩組心臟功能指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者BNP、LVEDP 水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者LVEF 水平上升，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者心臟功能指標(biāo)值比較（±s，1 mmHg＝0．133 kPa）

表1 兩組患者心臟功能指標(biāo)值比較（±s，1 mmHg＝0．133 kPa）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

___________BNP （μg/L） LVEDP （mmHg） LVEF （%）組別_____________________________治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n＝70） 236.78 ±46.55 152.43 ±20.20* 56.61 ±4.23 51.15 ±3.23* 47.32 ±3.62 56.23 ±3.11*對(duì)照組（n＝70） 245.25 ±50.12 162.48 ±31.32* 55.89 ±4.35 52.33 ±3.28* 47.18 ±3.70 55.01 ±3.08*t 1.036 2.256 0.993 2.145 0.226 2.332 P 0.302 0.026 0.323 0.034 0.821 0.021

2．2 兩組患者血糖控制情況比較治療前，兩組血糖控制情況比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c均下降，且觀察組HbA1c水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖控制情況比較（±s）

表2 兩組患者血糖控制情況比較（±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

__________FPG （mmol/L） 2 h PG （mmol/L） HbA1c（%）組別_____________________________治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n＝70） 6.65 ±2.23 4.69 ±1.23* 14.52 ±4.05 11.23 ±3.42* 8.20 ±2.11 6.12 ±1.58*對(duì)照組（n＝70） 6.59 ±2.30 5.03 ±1.25* 15.06 ±4.14 12.09 ±3.55* 8.36 ±2.23 6.85 ±1.74*t 0.157 1.622 0.780 1.460 0.436 2.599 P 0.876 0.107 0.437 0.147 0.664 0.010

2．3 兩組患者體質(zhì)量與血壓比較治療前，兩組體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者體質(zhì)量與血壓比較（±s）

表3 兩組患者體質(zhì)量與血壓比較（±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

___________體質(zhì)量（kg） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）組別____________________________治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n＝70） 72.24 ±7.53 67.21 ±5.53* 128.15 ±8.78 120.26 ±5.32* 96.61 ±6.33 88.16 ±5.21*對(duì)照組（n＝70） 71.89 ±7.60 69.42 ±5.45* 129.06 ±8.90 122.45 ±5.44* 96.48 ±6.67 90.05 ±5.45*t 0.274 2.381 0.609 2.408 0.118 2.097 P 0.785 0.019 0.544 0.017 0.906 0.038

2．4 兩組患者血清炎性因子水平比較治療前，兩組炎性因子水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者ASAA、TNF-α、hs-CRP 水平均下降，且觀察組ASAA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

__________ASAA （μg/L） TNF-α （mmol/L） hs-CRP （mmol/L）組別_______________________________治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n＝70） 17.25 ±3.52 13.45 ±2.16* 32.20 ±6.23 25.12 ±8.52* 7.18 ±2.23 3.92 ±1.32*對(duì)照組（n＝70） 16.95 ±3.40 14.28 ±2.31* 33.15 ±6.10 26.10 ±8.26* 7.33 ±2.32 4.13 ±1.41*t 0.513 2.196 0.912 0.691 0.3904.13 0.910 P 0.609 0.030 0.364 0.491 0.697 0.365

2．5 兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

T2DM 是糖尿病常見的類型之一，其發(fā)病率隨年齡增加，在老年期達(dá)到高峰，隨著病程進(jìn)展，患者并發(fā)心腦血管病變、糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)增加［8］?？诜堤撬幨侵委? 型糖尿病的最基礎(chǔ)措施，除傳統(tǒng)的降糖藥物之外，近些年來新型降糖藥物如SGLT-2 抑制劑，其通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而發(fā)揮作用，代表藥物有卡格列凈、恩格列凈等，其中卡格列凈可作用于腎臟近曲小管，減少對(duì)葡萄糖的重吸收從而達(dá)到降血糖的目的，除此之外，隨著治療時(shí)間的延長，卡格列凈對(duì)減輕體質(zhì)量、降低血脂也有幫助，從而可降低心腦血管、糖尿病腎病等的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。有相關(guān)研究顯示［11-12］，卡格列凈可降低血糖，減輕炎癥反應(yīng)，具有腎臟、心臟保護(hù)作用，且不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，有良好的安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組組患者BNP、LVEDP、HbA1c水平低于對(duì)照組（P＜0.05），LVEF 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組（P＜0.05），這說明卡格列凈可改善老年2 型糖尿患者的心臟功能，并且可有效控制血糖，降低體質(zhì)量與血壓。分析原因：卡格列凈是SGLT-2 抑制劑的一種，是美國FTA 首批的新型降糖藥物，SGLT-2 受體主要表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，卡格列凈通過與腎小管上的SGLT-2受體結(jié)合，從而抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收作用，增加葡萄糖的排泄［13］。另外，其還具有促進(jìn)尿鈉排泄的作用，有助于減輕體質(zhì)量，降低血壓，因而患者血糖得到控制。但本研究中未嚴(yán)格控制每個(gè)患者基礎(chǔ)治療藥物二甲雙胍及胰島素的用藥標(biāo)準(zhǔn)及用藥量，均按照患者實(shí)際血糖調(diào)整藥量，所得結(jié)果可能存在一定的偏倚，因而需進(jìn)一步把控藥量及更加深入的研究來獲取卡格列凈的療效。除此之外，卡格列凈輕微的滲透性利尿作用可降低血壓從而減輕心臟前后負(fù)荷，另外它還可通過作用于相關(guān)酶機(jī)制，減少線粒體損傷和氧化應(yīng)激，因?yàn)榫€粒體功能障礙與心室肥厚、心室纖維化存在關(guān)聯(lián)，卡格列凈具有激活線粒體生物合成，降低葡萄糖氧化，為心肌細(xì)胞提供更多能量，改善心肌能量代謝［14］，因而對(duì)患者心功能有明顯改善。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的ASAA、TNF-α、hs-CRP 水平均下降，且觀察組ASAA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），這說明卡格列凈可降低老年2 型糖尿病患者體內(nèi)炎性因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。2 型糖尿病患者因長期糖脂代謝異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，加重血管損傷，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)ASAA、IL-6等炎癥因子水平紊亂，繼而對(duì)腎小管濾過功能造成損傷。糖尿病患者體內(nèi)單核細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子、IL-6 等炎癥因子，并促進(jìn)C 反應(yīng)蛋白的釋放，加重炎癥反應(yīng)，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，SGLT-2 抑制劑可通過抑制氧化應(yīng)激及晚期糖基化終產(chǎn)物的生成，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用［15］，因而減輕患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述，卡格列凈可改善老年2 型糖尿病患者的心臟功能，有效控制血糖，減輕炎癥反應(yīng)，有較好的安全性。但本研究存在納入研究對(duì)象少、觀察時(shí)間短等局限，故卡格列凈的長期療效有待擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步驗(yàn)證。