奧施康定聯(lián)合帕米膦酸二鈉治療老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的臨床研究

查從亮，劉勇，葉軍，繆振穩(wěn)，蔡豐

1.銅陵市立醫(yī)院（皖南醫(yī)學(xué)院附屬銅陵醫(yī)院）腫瘤科，安徽銅陵 244000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽蚌埠 233004

骨是晚期惡性實(shí)體腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一［1-3］，常引起骨質(zhì)的吸收、溶解甚至骨破壞［4-5］。骨痛是骨轉(zhuǎn)移癌患者的常見癥狀，可能導(dǎo)致病理性骨折和肢體功能障礙等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與精神狀態(tài)［6］。目前，臨床上針對晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者通常采用多學(xué)科聯(lián)合診治的綜合治療，包括藥物治療、放化療和手術(shù)等［7］。阿片類藥物是癌痛治療中的1 類重要藥物，但由于有效時(shí)間短、不良反應(yīng)多，單獨(dú)應(yīng)用療效不佳［8］。帕米膦酸二鈉是第二代雙磷酸鹽藥物，其作用機(jī)制是抑制骨吸收、骨溶解及骨破壞，修復(fù)溶骨性病灶，從而緩解癌性骨痛［9-10］。既往研究［11-12］表明，阿片類藥物聯(lián)合雙磷酸鹽藥物可提高藥物的止痛效果，減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，同時(shí)均可與放化療聯(lián)合使用。然而，由于老年患者身體一般情況差、合并癥多，這部分患者通常難以從標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性治療中獲益［13］。對于老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌患者，治療的主要目的是減輕疼痛、改善生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥的發(fā)生。1 項(xiàng)回顧性研究［14］結(jié)果顯示，放療可以明顯減少老年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究旨在探索基于放療采用奧施康定聯(lián)合帕米膦酸二鈉與姑息性放療治療老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的臨床療效與安全性，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1．1 一般資料選擇2017年6月—2022年1月銅陵市立醫(yī)院收治的80 例晚期實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（n＝40）和對照組（n＝40）。觀察組40 例患者中，男30 例，女10例；年齡范圍65～79 歲，平均年齡（71.8 ±3.8）歲。原發(fā)腫瘤部位：肺癌16 例、乳腺癌6 例、前列腺癌4例、食管癌4 例、子宮頸癌3 例、肝癌2 例、胃癌2 例、腸癌2 例、鼻咽癌1 例?；€NRS 評分4～6 分32例，8～10 分8 例。對照組40 例患者中，男29 例，女11 例；年齡范圍65～78 歲，平均年齡（72.1 ±3.6）歲。原發(fā)腫瘤部位：肺癌17 例、乳腺癌5 例、前列腺癌3例、食管癌3 例、胃癌3 例、腸癌4 例、子宮頸癌2 例、肝癌2 例、鼻咽癌1 例?；€NRS 評分4～6 分31例，8～10 分9 例。2 組患者的人口學(xué)特征與基線疼痛程度間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號為CHD-HU20170323）。

1．2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡≥65 歲；（2）原發(fā)病灶經(jīng)病理性學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，影像學(xué)檢查（MR、全身骨顯像）證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移癌；（3）疼痛數(shù)字評價(jià)量表（numerical rating scale，NRS）［15］評分≥4 分；（4）預(yù)計(jì)生存期≥4 個(gè)月；（5）可經(jīng)口服給藥；（6）既往未使用過阿片類藥物；（7）患者簽署同意書。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）妊娠期和哺乳期婦女；（2）合并肝腎功能不全；（3）合并明顯精神異?；蛘咭蚱渌?qū)е聼o法遵囑用藥；（4）對研究藥物過敏。具備上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1．3 治療對照組患者采用鹽酸羥考酮緩釋片（商品名：奧施康定，北京萌蒂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040096，規(guī)格10 mg）口服治療。初始劑量為10 mg，口服，1 次/12 h，根據(jù)患者疼痛情況調(diào)整藥物劑量。每日奧施康定劑量采用口服嗎啡當(dāng)量（Oral morphine equivalence，OME）換算，奧施康定20 mg 相當(dāng)于30 mg OME；高藥物劑量定義為＞150 mg OME/日［17］。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液（仁怡，南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041166，規(guī)格30 mg）。帕米膦酸二鈉60 mg 靜脈緩慢滴注4 h 以上，1 次/4 周。2 組患者均在以上治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合采用直線加速器進(jìn)行局部姑息性放療，照射范圍包括病病灶外1～2 cm 或受累椎體及上下各1/2 椎體，3 Gy/次，5 次/周，總劑量30 Gy。多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者首先照射疼痛明顯處，同時(shí)照射不超過3 處。2 組患者常規(guī)給予緩瀉劑預(yù)防便秘。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即停藥。

1．4 觀察指標(biāo)與方法（1）疼痛程度評估：指導(dǎo)患者使用NRS（0～10 分）量化評估自己的疼痛程度［15］。評分越高表明疼痛程度越劇烈，其中0 分代表無痛，1～3 分代表輕度疼痛，4～6 分代表中度疼痛，7～10分代表重度疼痛。將疼痛緩解定義為NRS≤3 分，疼痛緩解率＝達(dá)到疼痛緩解的病例數(shù)/總病例數(shù)。將疼痛緩解程度定義為治療前后NRS 評分的差異［16］。（2）生活質(zhì)量評估：采用KPS（Karnofsky performance scale）功能狀態(tài)評分［18］評估患者治療前后的生活質(zhì)量。KPS 滿分為100 分，10 分為1 個(gè)等級。評分為80分及以上代表生活可完全自理，50～70 分代表生活可部分自理，40 分及以下代表生活需要他人幫助，得分越低則代表生活質(zhì)量越低。（3）治療滿意度評估：患者對治療的滿意程度分為以下5 個(gè)層次：差、一般、好、很好和極佳。評價(jià)為好、很好或者極佳代表治療滿意，治療滿意度＝治療滿意的病例數(shù)/總病例數(shù)。（4）不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)：定時(shí)隨訪并記錄2 組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括發(fā)熱、頭暈乏力、惡心嘔吐、便秘、低鈣血癥。同1 例患者可能同時(shí)記錄有2個(gè)及以上的不良反應(yīng)事件。不良反應(yīng)發(fā)生率＝發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)/總病例數(shù)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確檢驗(yàn)比較組間差異；正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對樣本t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2 組患者治療后疼痛程度比較經(jīng)過1 周的治療后，觀察組與對照組分別有27 例（67.5%）和16 例（40.0%）患者疼痛明顯緩解，觀察組的疼痛緩解率顯著高于對照組（P＝0.014）。經(jīng)過8 周的治療后，觀察組的疼痛緩解率仍然顯著高于對照組（P＝0.026）。見表1。疼痛緩解程度分析表明，經(jīng)過相同時(shí)間的治療后觀察組的治療前后NRS 評分差異均顯著高于對照組［1 周：（3.1±1.9） vs （2.5±2.0）分；8 周：（4.8±1.3）vs （3.8±1.4）分］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過8 周的治療后，觀察組高藥物劑量的患者有8 例（20.0%），對照組高藥物劑量的患者有18 例（45.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.017）。

表1 2 組患者治療后疼痛程度比較［例（%）］

2．2 2 組患者治療后生活質(zhì)量比較治療前，觀察組與對照組的KPS 評分分別為（51.6±11.4）分和（50.8±13.6）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過8 周的治療后，觀察組KPS 評分明顯高于對照組［（82.4 ±12.5）分vs （68.7 ±13.1）分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2．3 2 組患者治療滿意度比較在觀察組患者中，4 例（10.0%）患者表示治療效果差，7 例（17.5%）患者表示治療效果一般，19 例（47.5%）患者表示質(zhì)量效果好，10 例（25.0%）患者表示治療效果很好/極佳，治療滿意率為72.5%。在對照組患者中，9 例（17.5%）患者表示治療效果差，11 例（32.5%）患者表示治療效果一般，16 例（40.0%）患者表示質(zhì)量效果好，4 例（10.0%）患者表示治療效果很好/極佳，治療滿意率為50.0%。觀察組的治療滿意率顯著高于對照組（P＝0.039）。

2．4 2 組患者治療不良反應(yīng)比較觀察組的40 例患者中，18 例（45.0%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱（22.5%）、低鈣血癥（10.0%）。對照組的40 例患者中，12 例（30.0%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為便秘（20.0%）、頭暈乏力（7.5%）。2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.166）。見表2。

表2 2 組患者治療不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是實(shí)體惡性腫瘤晚期最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是晚期癌痛的主要原因。癌性骨痛不僅是1 類傳統(tǒng)認(rèn)知中的傷害性疼痛，同時(shí)也是誘導(dǎo)周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)敏感化的1 類神經(jīng)病理性疼痛［19］。羥考酮是1 種由蒂巴因衍生物合成的強(qiáng)效阿片類藥物，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌的μ 和κ 阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。奧施康定（鹽酸羥考酮緩釋片）獨(dú)特的雙相釋放技術(shù)使其同時(shí)具有快速起效（1 h 內(nèi)）、作用時(shí)間長（12 h）、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，是控制中重度癌痛的一種較理想的治療藥物［20-21］。然而，臨床上阿片類藥物單藥治療癌性骨痛的療效往往不足［22］。另外，隨著藥物劑量的不斷增加，較高的并發(fā)癥發(fā)生率可能會降低老年患者的生活質(zhì)量與用藥依從性。聯(lián)合用藥因其能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)、減少劑量相關(guān)的不良反應(yīng)事件等優(yōu)勢，已逐漸成為晚期癌痛患者的重要治療方式［23-25］。

目前，雙磷酸鹽類藥物在晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中已成為1 種標(biāo)準(zhǔn)治療方式。除了具有降低破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的作用外，雙磷酸鹽類藥物還具有直接或間接的抗腫瘤活性［26］。相關(guān)研究［9-10］表明，雙磷酸鹽類藥物在腫瘤相關(guān)的高鈣血癥與骨痛的治療上具有相當(dāng)不錯(cuò)的療效。對于老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌患者，聯(lián)合應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物于阿片類藥物已經(jīng)成為一大標(biāo)準(zhǔn)治療［7］。由于老年患者通常合并較多合并癥、一般情況偏差、難以耐受標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性治療，如何制定最佳的綜合治療方案仍然是1 個(gè)亟待解決的難題。單純的藥物對癥治療由于無法發(fā)揮足夠的抗腫瘤療效，患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或者病理性骨折等事件的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。對于老年骨轉(zhuǎn)移癌患者，局部放療聯(lián)合藥物治療已經(jīng)在一些研究中顯示出不錯(cuò)的療效［27］。推測聯(lián)合奧施康定、帕米膦酸二鈉與姑息性放療可以有效提高鎮(zhèn)痛作用、改善老年惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。在本研究中，研究人群被隨機(jī)分配至觀察組與對照組，2 組患者的基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過8周的治療后，觀察組與對照組相比止痛療效更加顯著，生活質(zhì)量改善更加明顯，患者治療滿意度更高。這一發(fā)現(xiàn)突出了聯(lián)合治療在療效上的優(yōu)勢。盡管2 組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率相仿，但觀察組便秘的發(fā)生率（5.0%）較對照組（20.0%）低，這可能與觀察組每日奧施康定劑量較低相關(guān)。而觀察組治療期間最常見的不良反應(yīng)事件是發(fā)熱與低鈣血癥，經(jīng)有效臨床治療后均可迅速糾正，對生活質(zhì)量的影響相對較小，因此可以在臨床上放心地使用。但是，由于本研究樣本量較少，并且患者原發(fā)腫瘤部位不同，該結(jié)論是否能應(yīng)用于所有人群尚不明晰；另外，本研究未常規(guī)記錄所有患者研究過程的總奧施康定用量，無法比較觀察組和對照組患者的總用量差異。未來還需要開展更大規(guī)模、設(shè)計(jì)更加精良的隨機(jī)對照研究以肯定帕米膦酸二鈉聯(lián)合奧施康定與放療的療效。

綜上所述，奧施康定聯(lián)合帕米膦酸二鈉治療老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛有效、安全，有助于緩解癌痛、提高生活質(zhì)量、減少藥物不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，如何有效避免治療所引起的不良反應(yīng)，是未來癌痛治療領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。