西妥昔單抗治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的效果

杜志龍

（河南省新密市第一人民醫(yī)院腫瘤科 新密 452370）

結(jié)直腸癌指起病于大腸上皮細(xì)胞的癌癥，在疾病早期大多無(wú)明顯臨床癥狀，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，且病灶已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中肝臟轉(zhuǎn)移是直腸癌病灶常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式[1]。針對(duì)肝臟早期轉(zhuǎn)移臨床多采用手術(shù)切除治療以緩解患者病情，但對(duì)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者而言，手術(shù)的臨床效果較差，因此臨床醫(yī)師大多采用化療來(lái)緩解患者病情，延緩疾病進(jìn)展，進(jìn)而降低患者的疼痛程度[2]。目前FOLFOX方案是臨床治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者最常用的診療方案之一，該治療方案能夠有效消殺腫瘤細(xì)胞，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，實(shí)施該治療方案的患者生存周期仍無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果，治療效果存在一定提升空間。近年來(lái)，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)靶向抗血管生成藥物在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中存在顯著療效[3]。西妥昔單抗屬靶向藥物，是人鼠嵌合型的單克隆抗體，能夠與機(jī)體表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，發(fā)揮良好的抗腫瘤效果。本研究給予不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者FOLFOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫(yī)院2020年9月至2021年9月期間收治的107例不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，以抽簽法分為常規(guī)組和研究組。常規(guī)組53例，男30例，女23例；年齡41～63歲，平均年齡（51.08±5.63）歲；分化程度：低分化13例，中分化28例，高分化12例；腫瘤類(lèi)型：結(jié)腸癌25例，直腸癌28例。研究組54例，男32例，女22例；年齡42～65歲，平均年齡（51.79±6.08）歲；分化程度：低分化10例，中分化30例，高分化14例；腫瘤類(lèi)型：結(jié)腸癌24例，直腸癌30例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：20200820）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存周期＞1年；符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2010）》[4]有關(guān)內(nèi)容制定；患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)；出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；能夠耐受常規(guī)化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性肝癌出現(xiàn)破裂或出血；合并其他惡性腫瘤；對(duì)本研究藥物存在過(guò)敏反應(yīng)；合并精神疾?。惶幱诓溉槠诨蛉焉锲?。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)組 給予FOLFOX方案治療。每2周化療1次。奧沙利鉑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048）靜脈輸注2 h，劑量為85 mg/m2，第1天給藥；亞葉酸鈣注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584），靜脈輸注2 h，劑量為400 mg/m2，第1天給藥；氟尿嘧啶注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959），靜脈輸注45 h，劑量1 600 mg/m2，第1～2天給藥?；熤芷跒?個(gè)療程（2周為一個(gè)療程）。

1.3.2 研究組 在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗注射液（注冊(cè)證號(hào)S20171039），靜脈輸注2 h以上，劑量為500 mg/m2，每2周給藥1次，第1天給藥。化療周期為4個(gè)療程（2周為一個(gè)療程）。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。參考《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[5]有關(guān)內(nèi)容制定。完全緩解：病灶完全消失，且維持時(shí)間＞4周；部分緩解：病灶最長(zhǎng)徑之和降低≥30%，且維持時(shí)間＞4周；疾病穩(wěn)定：病灶最長(zhǎng)徑之和降低＜30%或病灶增加＜20%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展：病灶增大≥20%或出現(xiàn)新增病灶。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別采集兩組患者靜脈血5 ml，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前1 d，治療8周末血清糖類(lèi)抗原199（Carbohydrate Antigen 199,CA199）、糖類(lèi)抗原724（CA724）、癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen,CEA）水平。（3）機(jī)體免疫功能。治療前1 d，治療8周末，分別采集兩組患者靜脈血5 ml，常規(guī)3 000 r/min離心10 min，取血清置于普通試管內(nèi)，以貝克曼庫(kù)爾特流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。（4）不良反應(yīng)。記錄不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（機(jī)體免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平等）以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（分化程度、腫瘤類(lèi)型等）以%表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 常規(guī)組完全緩解患者0例，部分緩解患者28例，疾病穩(wěn)定13例，疾病進(jìn)展12例。研究組完全緩解患者4例，部分緩解患者35例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進(jìn)展7例。經(jīng)數(shù)據(jù)檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)：研究組總有效率為72.22%，高于常規(guī)組的52.83%，差異顯著（χ2=4.297，P=0.038）。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前1 d，兩組患者CA199、CA724、CEA等各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比，無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療8周末，研究組患者CA199、CA724、CEA水平均低于常規(guī)組，差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

CEA（μg/L）治療前1 d 治療8周末常規(guī)組研究組組別 n CA199（U/ml）治療前1 d 治療8周末CA724（U/ml）治療前1 d 治療8周末53 54 t P 58.82±5.90 58.13±5.82 0.609 0.544 28.72±3.19 22.95±2.67 10.153 0.000 9.42±1.64 9.77±1.42 1.181 0.240 6.02±0.93 4.83±0.79 7.138 0.000 12.26±3.06 12.73±3.18 0.779 0.438 6.48±0.93 4.64±0.85 10.686 0.000

2.3 兩組機(jī)體免疫功能水平對(duì)比 治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平等指標(biāo)對(duì)比，無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，研究組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均高于常規(guī)組，差異顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組機(jī)體免疫功能水平對(duì)比[%，（±s）]

表2 兩組機(jī)體免疫功能水平對(duì)比[%，（±s）]

CD8+治療前1 d 治療8周末常規(guī)組研究組組別 n CD3+治療前1 d 治療8周末CD4+治療前1 d 治療8周末53 54 t P 68.08±7.81 68.64±7.59 0.376 0.708 62.17±6.23 64.82±6.48 2.156 0.033 47.53±5.85 46.81±5.90 0.634 0.528 37.28±5.26 42.14±5.20 4.806 0.000 25.90±4.18 26.24±4.29 0.415 0.679 21.17±3.74 23.49±3.90 3.140 0.002

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者的不良反應(yīng)（血小板減少、感覺(jué)神經(jīng)毒性、白細(xì)胞減少、高血壓、胃腸道反應(yīng)）等項(xiàng)目的發(fā)生率比較，存在差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是排名第3位的常見(jiàn)惡性腫瘤，目前臨床對(duì)其病因尚未完全明確，但大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為可能與環(huán)境、遺傳、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)[6]。早期并無(wú)特異性癥狀，待確診時(shí)多出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，其中肝臟轉(zhuǎn)移是臨床最為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移類(lèi)型，早期轉(zhuǎn)移患者經(jīng)手術(shù)切除治療后療效顯著，但中晚期肝臟轉(zhuǎn)移患者因腫瘤細(xì)胞已出現(xiàn)擴(kuò)散，經(jīng)手術(shù)治療難以取得良好效果，臨床多采用化療延長(zhǎng)患者生存周期[7]。FOLFOX方案是目前臨床治療該類(lèi)患者的主要手段，但存在經(jīng)充分化療后生存周期仍未得到明顯提高，尚有待改進(jìn)治療方案[8]。本研究在常規(guī)FOLFOX方案化療基礎(chǔ)上，增加新型靶向抗血管生成藥物西妥昔單抗，取得良好治療效果。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體可分泌多種血清腫瘤標(biāo)志物，臨床可表現(xiàn)為CA199、CA724水平升高[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于常規(guī)組，治療后CA199、CA724、CEA水平均低于常規(guī)組，證明西妥昔單抗可以降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高診療效果。有研究表明，氟尿嘧啶具有抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的藥理作用，能夠抑制脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）合成，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用[10]；亞葉酸鈣能夠與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷葉酸向四氫葉酸鹽轉(zhuǎn)化，提高氟尿嘧啶治療效果；除此之外，奧沙利鉑可以產(chǎn)生烷化結(jié)合物，與腫瘤細(xì)胞DNA相互作用，加速腫瘤細(xì)胞鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)形成，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的作用，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，有效發(fā)揮治療效果。西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點(diǎn)屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），可與EGFR胞外激酶產(chǎn)生特異性結(jié)合，進(jìn)而阻斷其傳導(dǎo)通路，致使癌細(xì)胞凋亡，在一定程度上降低基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增生[11]，協(xié)同F(xiàn)OLFOX方案，有效發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者處于疾病晚期，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，加之多次化療，導(dǎo)致患者免疫功能降低，對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生不利影響[12～13]。因此，改善患者免疫功能，對(duì)延長(zhǎng)患者生存周期具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均降低，但研究組降低幅度小于常規(guī)組，證明西妥昔單抗可以改善患者的免疫功能水平。FOLFOX方案中的化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用同時(shí)，對(duì)正常T淋巴細(xì)胞也產(chǎn)生一定殺傷作用，可導(dǎo)致免疫功能下降。而加用西妥昔單抗在更加有效抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞作用較小，對(duì)免疫功能無(wú)較大影響，可減輕惡性增殖的腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫功能的影響[14]。此外西妥昔單抗可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子起到保護(hù)T淋巴細(xì)胞的作用，防止患者免疫功能降低[15]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)顯著差異，提示聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，西妥昔單抗能夠有效下調(diào)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，提高治療效果，且不增加不良反應(yīng)。本研究主要不足在于所納入患者年齡跨度較大、研究周期較短，在后續(xù)研究中我們會(huì)對(duì)患者年齡進(jìn)行分段，并延長(zhǎng)研究周期，以佐證研究結(jié)果的科學(xué)性。