銀杏二萜內(nèi)酯葡胺治療急性缺血性腦卒中的療效

姚春杰 尤書德 安文峰

（1河南省襄城縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 襄城 461700；2河南省許昌市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 許昌 461000）

急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke,AIS）屬于腦血管疾病，是多種原因引起的腦部血液供應(yīng)不足，使腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。AIS是腦卒中常見的疾病類型，約占腦血管疾病的70%，具有較高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、死亡率[1]。抗血小板藥物是治療AIS常用藥物，多數(shù)研究選用阿司匹林、氯吡格雷等，雖然對患者病情改善具有一定積極作用，但療效比較單一[2]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺是從銀杏葉中提取的一種新型中藥制劑，有研究報道顯示，其用于治療腦卒中具有良好的效果[3]。目前研究中雙聯(lián)抗血小板藥物選擇多為阿司匹林、氯吡格雷，關(guān)于阿司匹林、替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板藥物的研究較少。鑒于此，本研究用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療AIS患者，并對其臨床療效、血栓彈力圖（TEG）監(jiān)測結(jié)果相關(guān)參數(shù)、神經(jīng)功能、血小板功能、炎癥因子進(jìn)行分析?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4月至2021年9月醫(yī)院收治的132例AIS患者的臨床資料，根據(jù)治療方案分為常規(guī)組和觀察組，每組66例。常規(guī)組男35例，女31例；年齡52～76歲，平均（63.38±4.43）歲；發(fā)病至入院時間7.8～13.1 h，平均（15.52±2.64）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，糖尿病8例，冠心病11例，高血脂病12例；梗死部位：基底節(jié)區(qū)35例，腦葉26例，小腦5例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.9～27.8 kg/m2，平均（23.57±2.32）kg/m2。觀察組男39例，女27例；年齡54～75歲，平均（64.02±3.85）歲；發(fā)病至入院時間8.7～22.9 h，平均（15.89±2.37）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，糖尿病9例，冠心病13例，高血脂病10例；梗死部位：基底節(jié)區(qū)33例，腦葉27例，小腦6例；BMI 19.2～28.0 kg/m2，平均（23.12±2.59）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意（批號：2022002）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲卒中組織發(fā)布的關(guān)于AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；經(jīng)影像學(xué)檢查確診為AIS；NIHSS評分＜20分；年齡超過50歲；發(fā)病時間＜24 h；家屬簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性卒中病史；近1個月內(nèi)接受過溶栓、抗凝等治療；對本研究藥物過敏；凝血功能障礙；嚴(yán)重器官損傷；合并血液、免疫系統(tǒng)疾病；存在顱內(nèi)動脈瘤、腦膿腫、腦出血、腦創(chuàng)傷等；大面積腦梗死；血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L；入組前3個月存在顱內(nèi)手術(shù)史；合并惡性腫瘤；認(rèn)知障礙、精神異常等。

1.3 治療方法 兩組均給予改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。常規(guī)組：入院24 h內(nèi)給予口服阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字HJ20160684）治療，100 mg/次，1次/d；口服替格瑞洛片（國藥準(zhǔn)字J20171077）90 mg/次，2次/d。觀察組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（國藥準(zhǔn)字Z20120024）5 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml（國藥準(zhǔn)字H11021490）中靜脈滴注，10～15滴/min，1次/d。兩組均持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。顯效：NIHSS評分改善＞70%；有效：NIHSS評分改善20%～70%；無效：NIHSS評分改善＜20%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）TEG監(jiān)測結(jié)果相關(guān)參數(shù)。TEGTEG-5000型TEG儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）監(jiān)測兩組治療前后TEG參數(shù)，包括凝血反應(yīng)時間、血凝塊形成速率、最大振幅、血凝塊成形時間。（3）神經(jīng)功能。取兩組治療前后空腹靜脈血3 ml，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測S100B蛋白（S100B）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。NIHSS評分具體參考文獻(xiàn)[5]，共8個維度，總分45分，分?jǐn)?shù)越高代表神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。（4）血小板功能、致炎因子。采用CytoFLEX流式細(xì)胞儀（美國Beckman公司）檢測兩組治療前后血小板聚集率（PAG）、α顆粒膜糖蛋白（CD62p）；ELISA檢測兩組治療前后可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL-2R）、白介素-6（IL-6）；循環(huán)酶法檢測兩組治療前后同型半胱氨酸（Hcy）。（5）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、腹部輕度疼痛、皮疹瘙癢。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率（92.42%）高于常規(guī)組（78.79%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后TEG監(jiān)測結(jié)果相關(guān)參數(shù)比較治療前，兩組凝血反應(yīng)時間、血凝塊形成速率、最大振幅、血凝塊成形時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組凝血反應(yīng)時間、血凝塊成形時間較治療前增加（P＜0.05），且觀察組長于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組血凝塊形成速率、最大振幅較治療前下降（P＜0.05），且觀察組低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后TEG監(jiān)測結(jié)果相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表2 兩組治療前后TEG監(jiān)測結(jié)果相關(guān)參數(shù)比較（±s）

時間 組別 n 凝血反應(yīng)時間（min） 血凝塊形成速率（°） 最大振幅（mm） 血凝塊成形時間（min）治療前 觀察組常規(guī)組66 66 t P治療后 觀察組常規(guī)組66 66 t P 5.89±0.87 5.97±0.75 0.566 0.572 7.56±0.92 6.82±1.10 4.192 0.000 64.81±6.99 65.37±7.57 0.442 0.660 55.24±6.18 61.56±7.82 5.151 0.000 68.79±7.72 69.11±6.78 0.253 0.801 53.19±4.97 63.15±5.11 11.351 0.000 1.62±0.24 1.58±0.31 0.829 0.409 2.78±0.32 2.15±0.29 11.851 0.000

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能比較 治療前，兩組S100B、NSE、BDNF、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組S100B、NSE、NIHSS評分較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組BDNF較治療前增加（P＜0.05），且觀察組高于常規(guī)組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（±s）

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（±s）

時間 組別 n S100B（ng/L） NSE（μg/L） BDNF（μg/L） NIHSS評分（分）治療前 觀察組常規(guī)組66 66 t P治療后 觀察組常規(guī)組66 66 t P 4.25±0.64 4.40±0.77 1.217 0.226 1.12±0.25 1.92±0.38 14.288 0.000 26.85±3.42 27.12±3.11 0.475 0.636 7.69±0.82 12.56±1.61 21.897 0.000 3.36±0.44 3.21±0.60 1.638 0.104 7.22±0.94 5.72±1.13 8.291 0.000 17.38±2.51 16.85±3.36 1.027 0.306 9.25±1.62 12.47±2.26 9.408 0.000

2.4 兩組治療前后血小板功能、炎癥因子指標(biāo)比較治療前，兩組PAG、CD62p、sIL-2R、IL-6、Hcy比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PAG、CD62p、sIL-2R、IL-6、Hcy較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血小板功能、炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后血小板功能、炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

時間 組別 n PAG（%） CD62p（%） sIL-2R（mg/L） IL-6（pg/L） Hcy（μmol/L）治療前 觀察組常規(guī)組66 66 t P治療后 觀察組常規(guī)組66 66 tP 61.33±7.52 62.08±8.20 0.548 0.585 41.35±5.11 49.62±5.87 8.633 0.000 4.69±0.44 4.81±0.52 4.431 0.155 2.90±0.39 3.59±0.44 9.534 0.000 462.11±47.08 459.74±52.07 0.274 0.784 289.62±35.24 345.11±40.26 8.246 0.000 129.85±15.14 133.71±17.26 1.366 0.174 65.34±7.88 82.13±9.50 11.051 0.000 24.77±3.32 25.41±2.84 1.190 0.236 8.25±0.99 10.98±1.37 13.121 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.06%）與常規(guī)組（4.55%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

AIS是比較常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡率較高的原因之一，該病機(jī)制較復(fù)雜，與血小板功能、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)功能失調(diào)等有關(guān)?？寡“逅幬锸窃摬∈走x的治療方法，阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等是臨床常用藥物，阿司匹林可通過有效抑制AA環(huán)氧酶活性、阻礙血栓素A2生長，從而達(dá)到抗血小板聚集的作用；替格瑞洛通過抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)參與血小板活化和聚集，且該過程是可逆的[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用阿司匹林、替格瑞洛雙聯(lián)藥物治療腦卒中患者，可明顯提高治療效果，但部分患者存在一定藥物抵抗性[7]。由于AIS需要及時治療，且對患者預(yù)后影響比較大，探究更加有效治療方案是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，“中風(fēng)”是該病的主要病機(jī)，氣血運(yùn)行不暢、情志不調(diào)、飲食不暢等可加重該病病情發(fā)展。銀杏有“植物活化石”之稱，且具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之效，臨床多用于治療瘀血阻絡(luò)、高脂血癥等疾病。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺是一種新型中藥制劑，是從銀杏葉中提取的一種內(nèi)酯類化合物，有研究結(jié)果顯示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，并減小腦梗死體積，且還能抑制氧糖剝奪誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)的作用[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合抗血小板藥物治療腦卒中患者效果明顯，可改善患者神經(jīng)功能、血流動力學(xué)，并降低炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激水平[9～10]。TEG在臨床應(yīng)用中越來越廣泛，能反應(yīng)患者血液凝固動態(tài)變化，可作為AIS患者診斷的重要指標(biāo)[11]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療AIS患者效果明顯，并能改善TEG相關(guān)參數(shù)?？梢姡珹IS患者在銀杏二萜內(nèi)酯聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療下，可有效抑制血小板活化和聚集，預(yù)防血栓形成，從而能保護(hù)腦組織。

有研究認(rèn)為，AIS與神經(jīng)功能、炎癥反應(yīng)等有關(guān)，S100B是一種神經(jīng)組織蛋白，主要存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、大膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞中；NSE是神經(jīng)元細(xì)胞分泌的一種酸性蛋白酶，在神經(jīng)組織中活性較高；BDNF是神經(jīng)細(xì)胞再生的一種蛋白，主要由神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在腦卒中患者血清內(nèi)S100B、NSE表達(dá)升高，BDNF表達(dá)降低，可作為神經(jīng)功能評估的指標(biāo)[12～13]。sIL-2R是白細(xì)胞介素2的一種受體，其含量升高可加重患者炎癥反應(yīng)；Hcy是一種含硫氨基酸，在血清內(nèi)含量較多時可刺激致炎因子大量釋放，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在AIS患者血清內(nèi)sIL-2R、Hcy表達(dá)上調(diào)，可反應(yīng)病情嚴(yán)重程度[14～15]。治療后觀察組S100B、NSE、PAG、CD62p、sIL-2R、IL-6、Hcy等低于常規(guī)組，BDNF高于常規(guī)組，表明銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物可提高AIS患者神經(jīng)功能、血小板功能，并降低炎癥反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物可提高AIS患者療效，改善凝血功能、神經(jīng)功能、血小板功能，并降低炎癥反應(yīng)。本研究雖然證實(shí)了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺在AIS治療中的應(yīng)用價值，但受臨床環(huán)境限制，只觀察了短期療效，今后可增加隨訪，觀察長期預(yù)后。