JMS超純透析改善血透患者微炎癥狀態(tài)的效果及對(duì)改善腎性貧血所需促紅素劑量的影響研究*

梁釗雄 方莉 林均玉

（廣東省東莞常安醫(yī)院 東莞 523583）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)有100～200萬尿毒癥患者需通過透析或腎移植治療來維持生命[1]，而超過90%慢性腎病（Chronic Kidney Disease,CKD）透析患者伴有腎性貧血。重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是用于治療腎性貧血的常用藥物[2]。長(zhǎng)期的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，接受常規(guī)血液透析（簡(jiǎn)稱血透）治療患者除原發(fā)疾病導(dǎo)致的機(jī)體炎癥外，所用透析液中的細(xì)菌、內(nèi)毒素污染可加重患者機(jī)體的微炎癥狀態(tài)。而有研究表明機(jī)體微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致患者發(fā)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）抵抗現(xiàn)象[3]，可能加重血透患者的貧血，導(dǎo)致臨床使用rHuEPO劑量增多，并增加心血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。我院引進(jìn)了日本JMS超純中央透析液供給系統(tǒng)（JMSCDDS），該系統(tǒng)集合了多級(jí)過濾、多級(jí)監(jiān)控、一體化消毒手段，且生產(chǎn)的透析液細(xì)菌標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)均較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)提升了至少250倍。血透患者接受JMS超純透析治療或能有助于減輕其機(jī)體的炎癥狀態(tài)，繼而改善EPO抵抗現(xiàn)象，減少rHuEPO用量和并發(fā)癥。本研究探討JMS超純透析改善血透患者微炎癥狀態(tài)的效果和對(duì)改善腎性貧血所需rHuEPO劑量的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇東莞常安醫(yī)院血液凈化中心2020年7～12月收治的血透患者83例作為研究對(duì)象，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化原則分為對(duì)照組（40例）和試驗(yàn)組（43例）。其中對(duì)照組男22例，女18例；年齡45～70歲，平均（53.40±5.11）歲；透析齡3～10年，平均（5.70±1.21）年；原發(fā)病，糖尿病腎病10例，高血壓腎病20例，慢性腎病8例，其他2例。試驗(yàn)組男25例，女18例；年齡44～70歲，平均（53.13±5.46）歲；透析齡3～8年，平均（5.81±1.15）年；原發(fā)病，糖尿病腎病13例，高血壓腎病17例，慢性腎病10例，其他3例。兩組基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍賹?duì)研究?jī)?nèi)容知情，自愿參與并簽訂知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）規(guī)律透析3個(gè)月以上者；（2）入組前1個(gè)月未接受高通量透析、血液濾過、血液灌流等其他血液凈化方案治療者；（3）病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病者；（2）其他原因?qū)е碌臋C(jī)體處于感染狀態(tài)者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）心肺功能障礙者。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)治療：兩組均接受重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）（國(guó)藥準(zhǔn)字S20030089）治療，劑量維持120 IU/kg，并補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素等對(duì)癥治療。對(duì)照組：接受常規(guī)透析治療。采用德國(guó)貝朗Dialog血透機(jī)、德國(guó)費(fèi)森尤斯4008B透析器進(jìn)行透析治療，選擇碳酸氫鹽透析液、一次性聚砜膜透析器，透析液流量500 ml/min，溫度36.5℃，透析血流量200～300 ml/min，透析面積1.8～2.0 m2。透析通路為前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，需采用低分子肝素鈉抗凝。每周透析3次，每次透析4 h。試驗(yàn)組：接受JMS超純透析治療?；颊卟捎靡淮涡跃垌磕ね肝銎骱统兺肝鲆?，透析液的細(xì)菌＜0.1 CFU/ml，內(nèi)毒素檢測(cè)不到（檢測(cè)低限為0.03 EU/ml）。透析膜面積1.8～2.0 m2，碳酸氫鹽透析，每周透析3次，每次透析4 h，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。兩組連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）rHuEPO用量：于入組時(shí)、治療12周后，統(tǒng)計(jì)患者每周的rHuEPO用量，以維持血紅蛋白（Hb）110～120 g/L、紅細(xì)胞比容33%～35%為靶目標(biāo)。（2）EPO抵抗指數(shù)（ERI）[5]：于入組時(shí)、治療12周后計(jì)算ERI，ERI=每周EPO劑量（IU）/[體質(zhì)量（kg）×Hb（g/L）]。（3）微炎癥狀態(tài)：于入組時(shí)、治療12周后取兩組患者血清標(biāo)本，采用免疫分析儀測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用Atray360特種蛋白分析儀測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。（4）生活質(zhì)量：于入組時(shí)、治療12周后采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）[6]評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，該量表包括了生理功能（RF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）等8個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域100分，得分越高表示患者的生活質(zhì)量越好。（5）并發(fā)癥發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組心血管并發(fā)癥、腦血管意外及嚴(yán)重感染發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例（%）]描述，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ERI與rHuEP O用量對(duì)比 治療后，試驗(yàn)組ERI、rHuEPO用量低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組ERI與rHuEPO用量對(duì)比（±s）

表1 兩組ERI與rHuEPO用量對(duì)比（±s）

注：與同組入組時(shí)比較，*P＜0.05。

rHuEPO用量（IU）入組時(shí) 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組組別 n ERI[IU/kg·（g/L）]入組時(shí) 治療后40 43 t P 1.64±0.32 1.62±0.36 0.268 0.789 1.60±0.41 1.10±0.23*6.784 0.000 17 865.43±2 106.50 17 623.98±2 380.45 0.490 0.625 17 640.61±2 310.68 12 016.42±1 906.35*12.046 0.000

2.2 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比 治療后，試驗(yàn)組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比（±s）

表2 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比（±s）

注：與同組入組時(shí)比較，*P＜0.05。

CRP（mg/L）入組時(shí) 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組組別 n IL-6（ng/L）入組時(shí) 治療后TNF-α（ng/L）入組時(shí) 治療后40 43 t P 80.59±9.25 83.36±10.69 1.265 0.210 76.56±10.98 60.44±7.34*7.804 0.000 75.62±12.30 77.30±11.67 0.637 0.526 78.24±10.65 69.11±9.30*4.147 0.000 14.64±3.16 15.57±3.11-1.350 0.181 13.62±3.84 9.53±2.17*5.915 0.000

2.3 兩組生活質(zhì)量對(duì)比 治療后，除社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）維度外，試驗(yàn)組健康調(diào)查簡(jiǎn)表其余各維度得分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（分，±s）

表3 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（分，±s）

注：與同組入組時(shí)比較，*P＜0.05。

總體健康入組時(shí) 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組組別 n 生理功能入組時(shí) 治療后生理職能入組時(shí) 治療后軀體疼痛入組時(shí) 治療后40 43 t P 68.40±7.23 67.69±8.40 0.414 0.680 70.64±8.21 76.22±5.40*3.630 0.001 53.60±8.44 54.69±8.77 0.577 0.566 56.60±7.44 78.35±6.20*14.411 0.000 59.60±10.24 60.33±10.11 0.327 0.745 62.65±11.37 70.63±10.48*3.317 0.001 56.22±9.31 58.40±10.26 1.015 0.313 58.40±7.34 65.38±7.80*4.200 0.000活力入組時(shí) 治療后對(duì)照組試驗(yàn)組組別 n 社會(huì)功能入組時(shí) 治療后情感職能入組時(shí) 治療后心理健康入組時(shí) 治療后40 43 t P 69.40±7.35 70.22±6.40 0.540 0.591 72.30±8.46 73.44±7.90 0.633 0.528 70.56±10.34 71.22±12.05 0.268 0.789 73.11±8.31 72.40±6.59 0.429 0.669 60.34±8.24 62.39±9.44 1.056 0.294 63.40±8.70 68.40±9.37*2.521 0.014 63.45±8.64 65.22±7.41 0.998 0.321 66.50±9.61 72.31±8.40*2.923 0.005

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 試驗(yàn)組、對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率分別為9.30%、15.00%，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

血透患者常伴有腎性貧血，而EPO缺乏是造成貧血的最常見原因，因此臨床常在補(bǔ)充鐵劑、葉酸等基礎(chǔ)上應(yīng)用rHuEPO改善貧血。但調(diào)查顯示有5%～10%的患者對(duì)EPO的反應(yīng)性降低或產(chǎn)生抵抗的情況[7]，這主要與機(jī)體的炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。而造成機(jī)體炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激的原因除疾病本身外，還與所用的透析液有關(guān)。相關(guān)調(diào)查顯示接受血透的患者每周要與約360 L水接觸，而透析用水和透析液均存在不同程度的細(xì)菌、內(nèi)毒素污染，繼而誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致其處于炎癥狀態(tài)[8]。JMSCDDS系統(tǒng)能顯著降低透析液中的細(xì)菌和內(nèi)毒素，患者采用該系統(tǒng)進(jìn)行JMS透析治療或能有效減輕機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善EPO抵抗。

EPO抵抗即在鐵儲(chǔ)備充足的情況下，每周皮下應(yīng)用EPO達(dá)300 IU/kg或靜脈用藥達(dá)450 IU/kg，仍不能使Hb值維持或達(dá)到目標(biāo)水平[9]。血液透析患者除腎功能衰竭本身可導(dǎo)致的免疫應(yīng)答外，微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等刺激下，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生以細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的全身性、輕微性慢性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)在單核巨噬細(xì)胞激活，IL-6、TNF-α等促炎因子釋放增加的慢性炎癥過程，稱為血透患者的微炎癥狀態(tài)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組ERI、rHuEPO用量均低于對(duì)照組，IL-6、TNF-α、CRP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明JMS超純透析能顯著降低血液透析患者的機(jī)體炎癥水平，并改善ERI，降低治療腎性貧血所需的rHuEPO用量。微炎癥狀態(tài)下的各種致炎細(xì)胞因子可抑制內(nèi)源性EPO的生成，并干擾拮抗EPO抗細(xì)胞凋亡的能力；IL-6、TNF-α、干擾素等細(xì)胞因子改變了紅系造血干細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性，發(fā)生EPO抵抗[11]。常規(guī)透析治療中采用的透析液要求細(xì)菌＜50 CFU，內(nèi)毒素＜1.0 CFU，而JMSCDDS系統(tǒng)獲得的透析液符合美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)ANS/ANMIRD52:2004中關(guān)于有關(guān)超純透析液的標(biāo)準(zhǔn)，即細(xì)菌標(biāo)準(zhǔn)＜0.1 CFU，內(nèi)毒素檢測(cè)不到（檢測(cè)限為0.03 EU/ml）。JMS的超純透析液無誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，因此能減少細(xì)胞因子的釋放、T細(xì)胞的活化，減輕機(jī)體的炎癥狀態(tài)，從而改善由于慢性炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的ERI，促進(jìn)EPO的分泌，并增加紅系細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性；同時(shí)JMS能減少透析液中氯胺、氯、鋁等重金屬及微量元素的攝入，有利于血紅蛋白的合成，預(yù)防貧血的發(fā)生，因此能減少rHuEPO用量。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)接受JMS超純透析治療患者的生活質(zhì)量得到了明顯提升。JMS超純透析治療不僅能有效減輕內(nèi)毒素、細(xì)菌等引起的微炎癥狀態(tài)，還能提高患者體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物的清除率，提高透析治療的效果，降低患者機(jī)體各種急慢性炎癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善生理功能，從而提高血透患者的生存質(zhì)量。rHuEPO有引起患者血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致心腦血管系統(tǒng)并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)JMS超純透析雖能一定程度上減少rHuEPO的用量，但在減少心血管并發(fā)癥、腦血管意外等并發(fā)癥的效果不明顯，這是因?yàn)樯鲜霾l(fā)癥不僅與rHuEPO的用量有關(guān)，還與患者機(jī)體的血糖水平、血脂水平、血管功能、是否發(fā)生過心腦血管疾病等多種因素有關(guān)。另外，造成兩組并發(fā)癥無明顯差異的原因也可能與觀察的時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，接受JMS超純透析治療患者的機(jī)體微炎癥狀態(tài)較常規(guī)透析治療患者輕，JMS超純透析治療有助于改善患者EPO抵抗現(xiàn)象，降低治療腎性貧血所用的rHuEPO劑量，顯著提高患者生活質(zhì)量。