定坤丹聯(lián)合補(bǔ)佳樂(lè)治療子宮內(nèi)膜發(fā)育不良療效及對(duì)患者妊娠的影響研究*

黃春梅 杜田青 陳小英

（1江西省贛州市石城縣婦幼保健院產(chǎn)科 石城 342700；江西省贛州市安遠(yuǎn)縣婦女兒童醫(yī)院 安遠(yuǎn) 342100）

子宮內(nèi)膜發(fā)育不良（PED）是臨床常見(jiàn)的子宮畸形之一，患者子宮內(nèi)膜厚度過(guò)薄或形態(tài)異常，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，胚胎難以正常著床，導(dǎo)致不孕。臨床認(rèn)為該病的發(fā)生可能與雌激素不足有關(guān)，目前尚缺乏特定的治療或預(yù)防方法[1～2]。戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂(lè)）可治療由雌激素缺乏引起的相關(guān)疾病，促進(jìn)女性生殖器官、副性征發(fā)育，但部分患者用藥后，子宮內(nèi)膜厚度仍不能夠達(dá)成理想狀態(tài)[3]。定坤丹是一種中成藥，可舒郁調(diào)經(jīng)、滋補(bǔ)氣血，對(duì)氣血兩虛、氣滯血瘀之證有較好的治療效果，臨床上常用于治療月經(jīng)不調(diào)或不孕[4]。本研究以PED患者為研究對(duì)象，探討定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療PED的療效及對(duì)患者妊娠率的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石城縣婦幼保健院2020年1月至2021年6月收治的PED患者60例，按照隨機(jī)摸球法分成觀察組與對(duì)照組，各30例。觀察組年齡23～34歲，平均（27.12±2.05）歲；不孕時(shí)間2～7年，平均（4.11±0.73）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～26 kg/m2，平均（22.51±1.47）kg/m2。對(duì)照組年齡24～34歲，平均（27.18±2.12）歲；不孕時(shí)間2～6年，平均（4.05±0.71）年；BMI 18～26 kg/m2，平均（22.59±1.43）kg/m2。兩組上述基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)石城縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《常見(jiàn)子宮畸形的種類(lèi)及診治》[5]中關(guān)于PED的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有不孕表現(xiàn)；已婚，在性生活中未采取避孕措施；初次診斷并接受治療；卵泡及子宮大小發(fā)育正常；對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并卵巢早衰、卵巢囊腫、子宮肌瘤、輸卵管阻塞等生殖系統(tǒng)疾病者；合并重要臟器功能異常者；合并精神疾病、智力障礙或依從性極差者；由其他原因?qū)е碌牟辉姓?；研究開(kāi)展前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類(lèi)藥物者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或存在用藥禁忌證者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予補(bǔ)佳樂(lè)治療，補(bǔ)佳樂(lè)（國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038）口服，1 mg/次，1次/d，月經(jīng)第5天開(kāi)始服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合定坤丹治療。定坤丹（國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021455）口服，每次半丸或1丸，2次/d。1個(gè)月經(jīng)周期作為一個(gè)療程，兩組均連續(xù)用藥3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效：對(duì)患者腰骶酸痛、月經(jīng)不調(diào)、小腹冷痛癥狀進(jìn)行評(píng)分，0分為無(wú)癥狀，2分為輕度癥狀，4分為中度癥狀，6分為重度癥狀?；颊甙Y狀消失為痊愈；癥狀評(píng)分降低＞90%為顯效；癥狀評(píng)分降低40%～90%為有效；癥狀評(píng)分降低40%以下甚至出現(xiàn)升高為無(wú)效?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）子宮內(nèi)膜厚度：治療前、治療3個(gè)療程后，采用全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)進(jìn)行陰道超聲檢查，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度。（3）治療前、治療3個(gè)療程后，采取患者晨起空腹靜脈血3 ml，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清孕酮（P）水平。（4）采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）。（5）妊娠率：隨訪6個(gè)月，指導(dǎo)患者每個(gè)月進(jìn)行妊娠情況檢查，比較兩組妊娠情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（子宮內(nèi)膜厚度、血清P水平、子宮動(dòng)脈血流）用（±s）描述，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效、妊娠情況）用[例（%）]描述，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率90.00%，高于對(duì)照組的66.67%（P＜0.05），尤其是觀察組有痊愈者，無(wú)效者更少。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加，且觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，±s）

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P觀察組對(duì)照組30 30 13.238 9.005 0.000 0.000 t P 6.77±0.25 6.73±0.21 0.671 0.505 7.79±0.34 7.23±0.22 7.574 0.000

2.3 兩組血清P水平比較 治療前兩組血清P水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清P水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清P水平比較（nmol/L，±s）

表3 兩組血清P水平比較（nmol/L，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P觀察組對(duì)照組30 30 14.609 8.611 0.000 0.000 t P 23.76±3.15 23.92±3.43 0.188 0.851 43.29±6.61 35.17±6.28 4.878 0.000

2.4 兩組子宮動(dòng)脈血流比較 治療前，兩組PI、RI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組PI、RI水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組子宮動(dòng)脈血流比較（±s）

表4 兩組子宮動(dòng)脈血流比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

RI治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n PI治療前 治療后30 30 t P 2.33±0.27 2.36±0.21 0.480 0.633 1.52±0.36*1.91±0.32*4.435 0.000 0.79±0.05 0.78±0.04 0.855 0.396 0.65±0.07*0.71±0.05*3.820 0.000

2.5 兩組妊娠率比較 隨訪6個(gè)月，對(duì)照組成功妊娠19例，妊娠率為63.33%；觀察組成功妊娠26例，妊娠率為86.67%。觀察組妊娠率高于對(duì)照組（χ2=4.356，P=0.037）。

3 討論

PED是臨床常見(jiàn)的女性生殖器發(fā)育異常疾病，患者子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩甚至停止，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度異常，容受性下降，不僅無(wú)法正常分泌及生長(zhǎng)，還會(huì)阻礙胚胎著床，最終導(dǎo)致患者不孕或反復(fù)流產(chǎn)[6]。PED可伴隨下腹痛、月經(jīng)不調(diào)等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為PED屬于“不孕、無(wú)子”等范疇，病機(jī)為腎精虧損、氣虛血瘀，治則以補(bǔ)腎活血、理氣調(diào)經(jīng)為主[7]。

戊酸雌二醇片是天然雌激素制劑，是治療PED的常用藥，可促進(jìn)排卵和子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，為胚胎著床創(chuàng)造良好環(huán)境[8～9]。戊酸雌二醇還能加快子宮動(dòng)脈血流流速，降低血管阻力，改善子宮血供，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育。但戊酸雌二醇片單用仍有部分患者子宮內(nèi)膜厚度未得到明顯改善[10～11]。中藥定坤丹含有多種成分，其中紅參可益氣攝血；鹿茸、鹿角霜可溫腎助陽(yáng)、生精益血；西紅花、三七、白芍、紅花、益母草、雞血藤膏等可活血祛瘀、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；阿膠、熟地黃、當(dāng)歸等可滋陰補(bǔ)血；香附、柴胡、烏藥等可行氣止痛；細(xì)辛、肉桂等可散寒止痛；砂仁可溫中行氣、安胎；黃芩可止血安胎、清熱燥濕；杜仲可補(bǔ)腎安胎。全方具有滋補(bǔ)氣血、補(bǔ)腎強(qiáng)精、活血化瘀、調(diào)經(jīng)舒郁功效[12～13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，定坤丹對(duì)盆腔局部血液循環(huán)有顯著改善作用，可增加子宮內(nèi)膜、卵巢等組織的血流供應(yīng)，幫助胚胎著床[14～15]。

本研究中，戊酸雌二醇片聯(lián)合定坤丹治療PED總有效率達(dá)90.00%，顯著優(yōu)于單純戊酸雌二醇片治療的66.67%，尤其是前者有痊愈者出現(xiàn)。說(shuō)明定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療不僅可補(bǔ)充雌激素，而且可改善局部血流循環(huán)，增加子宮血供，為子宮內(nèi)膜發(fā)育創(chuàng)造良好環(huán)境，從而提升臨床療效[16]。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度（7.79±0.34）mm，顯著優(yōu)于對(duì)照組（7.23±0.22）mm。分析原因?yàn)?，定坤丹?lián)合戊酸雌二醇片治療可促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，增加子宮內(nèi)膜厚度。定坤丹內(nèi)的鹿茸、鹿角霜等藥物，能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、修復(fù)，抑制機(jī)體內(nèi)過(guò)氧化反應(yīng)，延緩卵巢衰老，還可刺激下丘腦-垂體-卵巢軸，使卵巢分泌孕激素，進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)增厚[17]。黃體酮由卵巢分泌，可保護(hù)女性子宮內(nèi)膜，為胎兒早期生長(zhǎng)發(fā)育提供支持[18]。治療后觀察組P（43.29±6.61）nmol/L，顯著高于對(duì)照組的（35.17±6.28）nmol/L。原因可能是定坤丹中當(dāng)歸可促進(jìn)排卵，改善卵泡和黃體發(fā)育[19]；黃芩可糾正機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，改善子宮內(nèi)膜[20]。定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療能夠周期性限制子宮內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)化為分泌期，促進(jìn)黃體分泌，促進(jìn)患者體內(nèi)黃體酮水平的提升。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜血流異常是引起PED的重要原因之一。患者子宮血流灌注不足，組織處于缺血缺氧狀態(tài)，難以為子宮內(nèi)膜發(fā)育提供充足的營(yíng)養(yǎng)。PI、RI升高則表明子宮血流受阻，局部循環(huán)不佳[21]。本研究中，觀察組治療后PI、RI顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），原因可能是定坤丹中三七具有止血和活血化瘀的雙向作用，能夠抑制血小板黏附和聚集，改善血流循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體造血功能[22]；白芍能夠抑制花生四烯酸變?yōu)榍傲邢偎豀2的環(huán)氧化反應(yīng)，對(duì)抗其誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制血栓形成[23]。定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療能夠降低血液黏度，改善子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)，降低子宮動(dòng)脈血流PI、RI。治療后6個(gè)月內(nèi)，觀察組妊娠率達(dá)86.67%，顯著高于對(duì)照組的63.33%。原因可能是定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療能夠增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮形態(tài)，緩解子宮平滑肌痙攣，調(diào)節(jié)機(jī)體排卵、內(nèi)分泌功能，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，增加胚胎著床概率。而且定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療還能夠提高垂體對(duì)黃體生成激素的反應(yīng)，促進(jìn)孕激素產(chǎn)生和子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育，同時(shí)緩解子宮平滑肌緊張現(xiàn)象，有利于受精卵輸送和胚胎著床，最終促進(jìn)妊娠率的提高[24～25]。

綜上所述，定坤丹聯(lián)合戊酸雌二醇片治療PED患者，可明顯提升臨床療效，增加患者子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率，對(duì)血清孕酮水平、子宮動(dòng)脈血流有明顯調(diào)節(jié)作用，值得推廣應(yīng)用。